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2021年8月10日，《Cell Research》雜志在線發表了中國科學院生物物理研究所彭華研究員與德克薩斯大學西南醫學中心傅陽心教授的合作研究論文 "Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity"，該研究開發了新一代高效、低毒的腫瘤限制性IL-15前體藥物。

　　目前，大多數腫瘤免疫療法主要聚焦于阻斷免疫抑制信號或激活免疫刺激信號。然而，嚴重的治療相關毒性和非腫瘤靶向分布所導致的腫瘤控制不佳等問題限制了免疫治療的臨床應用。IL-2 是一種可擴增 T 細胞和 NK 細胞的多效細胞因子，是 FDA 最早批準應用于轉移性黑色素瘤和腎癌的免疫治療藥物之一。由于IL-2同時可以激活免疫抑制性調節T細胞（Regulatory T cells , Treg）、誘導效應T細胞死亡（Activation induced cell death, AICD）、刺激血管內皮細胞，產生嚴重的毒副作用，一直未被廣泛應用于臨床。IL-15相較于IL-2在腫瘤治療方面具有以下優勢：（1）IL-15可以避免活化誘導的細胞死亡，誘導較長壽命的記憶性T細胞的產生和穩態增殖；（2）IL-15不會擴增Treg細胞。（3）IL-15沒有作用于血管內皮細胞而引起系統性毒副作用。因此，IL-15是目前很有潛力的腫瘤免疫治療細胞因子。然而由于其受體在外周組織廣泛表達，IL-15注射給藥通常會引起毒副作用，限制腫瘤治療效果。基于IL-15的免疫調節活性，研究人員首次研究設計一種高效、低毒的抗腫瘤前體藥物，pro-IL-15。研究人員將IL-15Rβ的胞外域通過金屬基質蛋白酶-14（該酶在腫瘤組織特異性高表達，在正常組織表達較低）的底物多肽連接到IL-15的N端，用來可逆性地封閉IL-15的活性。Pro-IL-15在外周處于封閉狀態從而避免活性釋放引起毒性；當藥物進入腫瘤組織，腫瘤中高表達的金屬基質蛋白酶-14消化切割連接肽段，釋放出IL-15的活性，激活抗腫瘤免疫反應。

　　Pro-IL-15 通過阻斷對外周 NK 細胞和 T 細胞的激活擴增，而降低全身毒性，但仍然保留有效的抗腫瘤能力。Pro-IL-15 的抗腫瘤效果依賴于瘤內固有存在的 CD8+ T 細胞和效應分子IFN-γ。Pro-IL-15 治療顯著增加腫瘤組織內的干細胞樣 TCF1+Tim-3-CD8+ T 細胞，并有助于克服免疫檢查點阻斷 (ICB) 的耐受。此外，在TUBO 這類免疫細胞浸潤少的"冷"腫瘤模型中，pro-IL-15聯合酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 靶向治療，產生抗腫瘤協同治療效果，表明 pro-IL-15 有助于克服靶向治療耐藥性。本研究將解決細胞因子在臨床應用中遇到的毒副作用大的問題，同時對克服免疫檢查點阻斷治療耐受和提高靶向藥物療效具有重要的指導意義。

　　中國科學院生物物理研究所的郭靜雅博士和德克薩斯大學西南醫學中心的梁永博士是本論文的共同第一作者；中國科學院生物物理研究所彭華研究員，德克薩斯大學西南醫學中心傅陽心教授和梁永博士是本論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金的資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00543-4

參考資料：http://www.ibp.cas.cn/kyjz/zxdt/202108/t20210816_6156696.html