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近期，首都醫科大學藥學院王玉記教授團隊在《Journal of Nanobiotechnology》上發表題為“A dual-targeting ruthenium nanodrug that inhibits primary tumor growth and lung metastasis via the PARP/ATM pathway”的研究論文。該研究報道了一種新的雙靶向釕絡合物2b，通過增強滲透性和保留性效應以及轉鐵蛋白/轉鐵蛋白受體相互作用來靶向腫瘤位點，進而發揮抗腫瘤原位生長和抗轉移特性。藥學院博士研究生盧玉為第一作者，王玉記教授為通訊作者。

肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌癥類型，順鉑等鉑類抗腫瘤藥物是肺癌治療中應用最廣的廣譜抗腫瘤藥物，但其不良反應嚴重，亟待新的鉑替代藥物。與鉑同主族的金屬釕(Ⅱ)絡合物NAMI-A副作用相對較小，在I期臨床中顯示出抑制毛細血管新生和抑制腫瘤肺轉移的活性，但并未能抑制原發性腫瘤生長，因而，如何把釕絡合物再連接上具有抗腫瘤生長特性的活性成分、使其具備抗腫瘤原位生長及抗轉移“雙活性”的藥物，成為腫瘤藥開發熱點。

王玉記教授團隊長期從事抗腫瘤血栓藥及納米藥物的設計、合成和藥效學研究。團隊前期研究顯示，中藥有效成分咔啉生物堿具有抗腫瘤活性，同時也有部分文獻提示，將咔啉與釕(II)絡合獲得的一系列絡合物具有抗原發腫瘤生長的作用，但如何將該類藥物開發成抗腫瘤和抗轉移特性的雙靶向藥物呢？團隊從主動靶向與被動靶向相結合以及四價釕前藥的角度出發，設計并制備了雙靶向釕（IV）絡合物2b。通過增強滲透性和保留性（EPR）效應以及轉鐵蛋白/轉鐵蛋白受體（TF/TFR）相互作用來靶向腫瘤部位。TF是一種控制細胞外鐵水平的糖蛋白，可逆地結合多價離子，包括鐵、銅、鈷和釕。癌細胞中的TFR表達比正常細胞高100倍。這種絡合物由釕絡合咔啉羧酸和四個氯離子組成，可自組裝形成球狀納米顆粒，氯離子作為轉鐵蛋白結合單元同時咔啉羧酸的引入可以增強釕絡合物的DNA結合能力。在Lewis 肺癌小鼠模型中，該絡合物顯著靶向累積在原發腫瘤組織中，且明顯抑制原發性腫瘤生長和肺轉移。機制研究顯示，該釕絡合物可選擇性進入腫瘤細胞的細胞核、并與DNA相互作用，引起DNA的斷裂以及修復障礙，從而引發細胞周期阻滯和細胞凋亡；另一方面，該絡合物也可以抑制毛細血管新生，從而抑制腫瘤肺轉移。藥代動力學及體內安全性評價研究表明，釕絡合物主要存在于血漿中，并且不會引起骨髓抑制及肝/腎毒性。

上述研究為鉑替代藥物以及抗腫瘤原位生長及抗轉移“雙活性”藥物的研發開辟了新思路，為肺癌治療提供了一種新的候選藥物。

該研究獲得北京市高校高水平人才引進與培養項目-北京長城學者項目（CIT&TCD 20180332）資助。

王玉記，首都醫科大學藥學院教授，博士生導師，主要從事抗腫瘤、抗血栓等藥物的設計、合成和藥效學研究。作為項目負責人曾主持科技部863青年科學家項目，國家自然科學基金委面上項目等。已在國際期刊發表論文60余篇，作為第一作者或責任作者發表文章17篇；申請中國發明專利340余項，其中111項授權；申請1項美國專利并獲授權。獲得北京長城學者項目、北京市科技新星，北京市高創計劃“青年拔尖人才”項目等十余項省部級以上項目資助，現有專利轉化一項，合同金額300萬元。

參考資料：http://news.ccmu.edu.cn/syyw_12977/111111.htm