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　　含氮雜環(huán)化合物與人類(lèi)的生活密不可分，廣泛地存在于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一半以上的FDA批準(zhǔn)的藥物分子中含有至少一個(gè)氮雜環(huán)。在整個(gè)有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展史中，開(kāi)發(fā)靈活性好、效率高、實(shí)用性強(qiáng)的氮雜環(huán)合成創(chuàng)新策略，始終是有機(jī)合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)。

　　張力環(huán)作為重要合成子，已廣泛應(yīng)用于許多有用的合成轉(zhuǎn)化中。其中，利用N-雜三元環(huán)與不飽和π-鍵（如烯烴、炔烴和極性不飽和鍵等）發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)含氮雜環(huán)合成最有效的方法之一。盡管如此，目前對(duì)于一些特定氮雜環(huán)化合物的合成及選擇性的控制仍然面臨一定的困難，譬如廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中的吖庚因、吡啶酮和尿嘧啶骨架都需要復(fù)雜的多步合成，不能通過(guò)簡(jiǎn)單的環(huán)加成反應(yīng)來(lái)獲得。

　　趙東兵介紹，他們創(chuàng)造性地從概念上提出利用兩個(gè)小環(huán)交叉二聚擴(kuò)環(huán)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)含氮雜環(huán)的高效合成。這類(lèi)方法具有如100%的原子經(jīng)濟(jì)性、可能實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)方法難于合成雜環(huán)的高效合成、模塊化易于調(diào)節(jié)取代基類(lèi)型等優(yōu)點(diǎn)。然而，要成功實(shí)現(xiàn)這一擴(kuò)環(huán)策略面臨許多方面的挑戰(zhàn)，例如小環(huán)化合物往往具有高活性的特點(diǎn)，容易發(fā)生分解或自聚反應(yīng)，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中涉及化學(xué)鍵的斷裂與重組，可能缺乏選擇性，從而發(fā)生化學(xué)鍵的錯(cuò)配，得到混合物，使反應(yīng)缺乏實(shí)用性。

　　“在這項(xiàng)研究中，我們首次提出張力環(huán)交叉二聚擴(kuò)環(huán)策略，實(shí)現(xiàn)了多類(lèi)具有重要生物活性的含氮雜環(huán)化合物如吖庚因、吡啶酮和尿嘧啶骨架的高效化學(xué)合成。”趙東兵說(shuō)。

　　圖1：氮雜三元環(huán)與三元和四元環(huán)酮化合物交叉偶聯(lián)合成多種氮雜環(huán)化合物

　　具體而言，研究人員巧妙使用鈀/路易斯酸協(xié)同催化概念，將環(huán)酮化合物（三元和四元環(huán)）與氮雜三元環(huán)分別進(jìn)行活化，利用反應(yīng)中形成的氮雜有機(jī)金屬物種上的氮負(fù)離子對(duì)羰基的加成作為連接反應(yīng)，結(jié)構(gòu)其他金屬催化基元步驟，成功實(shí)現(xiàn)兩個(gè)小環(huán)的融合、擴(kuò)環(huán)，獲得多種多樣的吖庚因、吡啶酮和尿嘧啶骨架（圖1）。該類(lèi)反應(yīng)具有靈活性好、效率高并且是立體專(zhuān)一性的反應(yīng)。論文中，研究人員證明采用這一新的含氮雜環(huán)合成策略能夠大大簡(jiǎn)化許多天然產(chǎn)物以及重要藥物分子的合成，縮短反應(yīng)步驟、提高合成效率。

　　趙東兵團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)驗(yàn)和DFT理論計(jì)算對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)探究。反應(yīng)首先由鈀催化劑區(qū)域選擇性地對(duì)環(huán)酮化合物C?C鍵氧化加成啟動(dòng)，生成的環(huán)鈀金屬中間體以SN2的方式對(duì)氮雜三元環(huán)親核進(jìn)攻，由此產(chǎn)生的胺基陰離子再對(duì)環(huán)酮化合物C=O雙鍵親核加成，經(jīng)還原酰化和還原消除過(guò)程重組C?C鍵和C?N鍵獲得氮雜環(huán)化合物，反應(yīng)過(guò)程經(jīng)歷Pd0/II/IV催化循環(huán)。路易斯酸在反應(yīng)過(guò)程中能夠降低斷裂C?C鍵和C?N鍵所需活化能。

　　最終，研究人員認(rèn)為通過(guò)兩種不同張力環(huán)的交叉二聚擴(kuò)環(huán)是合成化學(xué)中關(guān)于環(huán)的合成的重要研究進(jìn)展，有望為復(fù)雜化合物的合成提供新的思路和啟示，有可能改變雜環(huán)合成中逆合成分析的固有邏輯。

　　南開(kāi)大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙東兵研究員為本文通訊作者，南開(kāi)大學(xué)博士研究生李瑞瑞為本文第一作者，完成主要實(shí)驗(yàn)工作；南開(kāi)大學(xué)本科生李勃作為第二作者完成理論計(jì)算部分。

　　相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41557-021-00746-7

參考資料：http://news.nankai.edu.cn/ywsd/system/2021/07/23/030047369.shtml