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　　含氮雜環化合物與人類的生活密不可分，廣泛地存在于醫藥、農藥、染料等領域。據統計，一半以上的FDA批準的藥物分子中含有至少一個氮雜環。在整個有機合成化學發展史中，開發靈活性好、效率高、實用性強的氮雜環合成創新策略，始終是有機合成化學的研究熱點。

　　張力環作為重要合成子，已廣泛應用于許多有用的合成轉化中。其中，利用N-雜三元環與不飽和π-鍵（如烯烴、炔烴和極性不飽和鍵等）發生環加成反應是實現含氮雜環合成最有效的方法之一。盡管如此，目前對于一些特定氮雜環化合物的合成及選擇性的控制仍然面臨一定的困難，譬如廣泛存在于天然產物和藥物分子中的吖庚因、吡啶酮和尿嘧啶骨架都需要復雜的多步合成，不能通過簡單的環加成反應來獲得。

　　趙東兵介紹，他們創造性地從概念上提出利用兩個小環交叉二聚擴環的方法來實現含氮雜環的高效合成。這類方法具有如100%的原子經濟性、可能實現傳統方法難于合成雜環的高效合成、模塊化易于調節取代基類型等優點。然而，要成功實現這一擴環策略面臨許多方面的挑戰，例如小環化合物往往具有高活性的特點，容易發生分解或自聚反應，同時反應過程中涉及化學鍵的斷裂與重組，可能缺乏選擇性，從而發生化學鍵的錯配，得到混合物，使反應缺乏實用性。

　　“在這項研究中，我們首次提出張力環交叉二聚擴環策略，實現了多類具有重要生物活性的含氮雜環化合物如吖庚因、吡啶酮和尿嘧啶骨架的高效化學合成。”趙東兵說。

　　圖1：氮雜三元環與三元和四元環酮化合物交叉偶聯合成多種氮雜環化合物

　　具體而言，研究人員巧妙使用鈀/路易斯酸協同催化概念，將環酮化合物（三元和四元環）與氮雜三元環分別進行活化，利用反應中形成的氮雜有機金屬物種上的氮負離子對羰基的加成作為連接反應，結構其他金屬催化基元步驟，成功實現兩個小環的融合、擴環，獲得多種多樣的吖庚因、吡啶酮和尿嘧啶骨架（圖1）。該類反應具有靈活性好、效率高并且是立體專一性的反應。論文中，研究人員證明采用這一新的含氮雜環合成策略能夠大大簡化許多天然產物以及重要藥物分子的合成，縮短反應步驟、提高合成效率。

　　趙東兵團隊通過實驗和DFT理論計算對反應的機理進行了詳細探究。反應首先由鈀催化劑區域選擇性地對環酮化合物C?C鍵氧化加成啟動，生成的環鈀金屬中間體以SN2的方式對氮雜三元環親核進攻，由此產生的胺基陰離子再對環酮化合物C=O雙鍵親核加成，經還原酰化和還原消除過程重組C?C鍵和C?N鍵獲得氮雜環化合物，反應過程經歷Pd0/II/IV催化循環。路易斯酸在反應過程中能夠降低斷裂C?C鍵和C?N鍵所需活化能。

　　最終，研究人員認為通過兩種不同張力環的交叉二聚擴環是合成化學中關于環的合成的重要研究進展，有望為復雜化合物的合成提供新的思路和啟示，有可能改變雜環合成中逆合成分析的固有邏輯。

　　南開大學元素有機化學國家重點實驗室趙東兵研究員為本文通訊作者，南開大學博士研究生李瑞瑞為本文第一作者，完成主要實驗工作；南開大學本科生李勃作為第二作者完成理論計算部分。

　　相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41557-021-00746-7

參考資料：http://news.nankai.edu.cn/ywsd/system/2021/07/23/030047369.shtml