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中山大學蔣先興教授團隊近期報道了以BF₃?Et₂O作為親核氟試劑和活化試劑，手性高價碘催化的不飽和酰胺的親和不對稱氟化反應。該報道是BF₃?Et₂O作為氟試劑在不對稱催化氟化反應中的首次應用。通過該“手性高價碘+BF₃?Et₂O”催化體系對不飽和酰胺的催化氟化反應，可以得到系列具有高度對映選擇性（最高可達>99% ee）和非對映選擇性（最高可達> 20:1 dr）的氟代噁嗪衍生物。同時，通過不同類型的底物擴展，也可以得到具有優異對映選擇性的苯并N,O-七元雜環化合物。此外，蔣教授團隊在已有研究、對照實驗和DFT計算的基礎上，提出了可能的催化循環，闡述了可能的催化機理和立體選擇性。該成果發表在近期的Nature Communications上（DOI: 10.1038/s41467-021-24278-3）。

文章介紹

1. 背景介紹

含氟化合物在有機化學、醫藥化學、農業化學和材料科學中都有著重要的應用。氟代化合物通常表現出優于原化合物的物理、化學性質。但天然含氟有機物很少，因此有機分子的氟化，特別是不對稱氟化反應，是有機化學中氟化學研究的難點和熱點。

截止目前，不對稱親核氟化的發展遠遠緩慢于不對稱親電氟化。常用的親電氟試劑如NFSI，Selectfluor，或制備復雜，或在氟化反應中原子效益低（圖1a）；親核氟試劑如氟化氫-有機胺鹽的高毒性，金屬氟鹽在有機溶劑中的溶解性問題等，也限制了其應用和發展（圖1b）。因此，發展一種新的非金屬參與的，使用廉價、穩定的氟試劑的不對稱催化親核氟化反應體系，實現有機分子的催化不對稱氟化反應，具有重要的研究及實用意義。

此外，N,O雜環化合物是多種具有生物活性分子的結構單元，尤其是噁嗪及其衍生物結構。噁嗪結構經水解可得到1,2-氨基醇化合物，在生物醫藥、化學合成中也具有重要的應用。因此，系統、高效、溫和地構建功能化噁嗪衍生物具有重要意義。

圖1 不對稱氟化反應例（圖片來源Nat. Commun.）

BF₃?Et₂O是廉價易得且多功能的路易斯酸，也可被用于氟化反應中。近日，中山大學蔣先興教授團隊首次報道了手性高價碘試劑催化下的以BF₃?Et₂O作為氟試劑和活化試劑的烯烴的不對稱親核氟化反應。該過程無金屬參與，反應溫和，可得到一系列具有高度對映選擇性（最高可達>99% ee）和非對映選擇性（最高可達> 20:1 dr）的氟代噁嗪衍生物。為了進一步驗證該催化體系的適用性，蔣先興教授團隊還進行了不同類底物的催化不對稱親核氟化反應研究，結果表明：通過該方法，也可以得到手性氟代苯并N,O-環庚烷結構（圖1c）。

2. 結果與討論

2.1 反應條件優化

蔣教授團隊以化合物1a作為模板底物，通過對反應條件（包括催化劑結構，反應溫度、反應時間、反應濃度、反應溶劑等）的篩選，得到了最佳反應條件（圖2，詳細內容見論文原文和支持信息）

圖2 反應條件優化（圖片來源Nat. Commun.）

圖3 手性氟代噁嗪衍生物合成（圖片來源Nat. Commun.）

2.2 具有高度對映和非對映選擇性的手性氟代噁嗪衍生物合成

在最優反應條件下，蔣教授團隊進行了底物擴展，可以得到一系列氟代噁嗪衍生物（圖3，最高可達>99% ee和>20:1 dr）。分別考察了Ar¹和Ar²芳基上面取代基（給/吸電子取代基、大位阻取代基、多取代等）對反應的影響，發現Ar²上是吸電子取代基對反應的對映選擇性有利，但非對映選擇性較低。Ar²上是給電子基團如甲基、甲氧基、乙氧基等，對反應的對映和非對映選擇性都有利（圖3a）。此外，該團隊還進行了Ar²上是雜環取代基、天然產物取代基、復雜結構取代基的影響（圖3b）。

2.3 手性氟代苯并N,O-七元雜環化合物的合成

為了進一步探究該“手性高價碘+BF₃?Et₂O”不對稱催化氟化體系的適用性，蔣教授團隊使用底物43a-54a進行了該催化反應過程。實驗結果表明，43a-54a也可以通過該催化體系，得到目標良好手性的手性氟代雜環化合物（圖4）。

圖4 手性氟代苯并N,O-七元雜環合成（圖片來源Nat. Commun.）

2.4 機理研究

在已有研究的基礎上，蔣教授團隊進行了驗證反應，并結合DFT計算結果，推測出了可能的反應機理：該過程是一個手性高價碘催化的氟化-遷移-環化串聯反應（圖1c，圖5，詳細見論文原文）。

圖5 驗證反應(a)和可能的反應機理(b) （圖片來源Nat. Commun.）

2.5 小結

中山大學蔣先興教授團隊開發報道了一種以BF₃?Et₂O作為氟源和活化試劑，手性高價碘作為催化劑，實現了不飽和酰胺的催化不對稱親核氟化反應。得到了一系列具有高度對映選擇性和非對映選擇性的手性氟代噁嗪衍生物和手性氟代N,O-七元雜環化合物。該報道是BF₃?Et₂O作為氟源在不對稱催化親核氟化反應中的首次報道。同時，結合驗證反應、已有報道和DFT計算結果，推測了可能的反應機理。該報道為發展不對稱氟化反應體系提供了新的途徑，拓展了不對稱親核氟化反應的研究內容。

論文信息

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24278-3 

Title:

Catalytic asymmetric nucleophilic fluorination using BF3·Et2O as fluorine source and activating reagent

Authors:

Weiwei Zhu, Xiang Zhen, Jingyuan Wu, Yaping Cheng, Junkai An, Xingyu Ma, Jikun Liu, Yuji Qin, Hao Zhu, Jijun Xue & Xianxing Jiang