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免疫治療可激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫效應(yīng)、抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，已在臨床腫瘤治療方面表現(xiàn)出巨大潛力。然而，只有一部分癌癥患者能從當(dāng)前的免疫治療策略中獲益，主要是因為腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)出較低的免疫原性，且免疫治療過程中會引起免疫“負(fù)調(diào)控”，如免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1）上調(diào)和去分化程度增強(qiáng)等。這些問題是當(dāng)前腫瘤免疫治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。

　　鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴的脂質(zhì)過氧化引起的新型細(xì)胞死亡方式。谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase 4，GPX4）與胱氨酸（Cystine, Cys）-谷氨酸（Glutamate, Glu）逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體System Xc-是修復(fù)過氧化脂質(zhì)的主要功能蛋白。GPX4和System Xc-失活會導(dǎo)致胞內(nèi)Glu與胞外Cys的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷，抑制胞內(nèi)谷胱甘肽合成，進(jìn)而引起過氧化脂質(zhì)累積并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。同時，鐵死亡相關(guān)過氧化脂質(zhì)可作為一種“發(fā)現(xiàn)我”的信號，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞對腫瘤抗原的識別、吞噬和處理，并將腫瘤相關(guān)抗原呈遞給CD8+ T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤免疫治療。

圖1. 酸激活納米粒用于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡與增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療原理圖。

　　基于上述研究背景，中國科學(xué)院上海藥物研究所于海軍團(tuán)隊提出利用酸敏感遞藥系統(tǒng)協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡與免疫原性死亡，從而改善抗腫瘤免疫應(yīng)答的策略。研究人員首先設(shè)計合成了偶聯(lián)光敏劑焦脫鎂葉綠酸（PPa）和苯硼酸的兩親性酸敏感高分子嵌段共聚物，通過疏水相互作用和π-π共軛作用包載難溶性的小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL-3。

　　研究數(shù)據(jù)表明，包載RSL-3的納米粒子可通過EPR效應(yīng)在腫瘤組織選擇性富集，通過施加外部光照可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，啟動抗腫瘤免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ。更為重要的是，IFN-γ與RSL-3可分別阻斷胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體-谷胱甘肽過氧化物酶(SystemXc--GPX4)介導(dǎo)的過氧化脂質(zhì)修復(fù)通路，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)過氧化脂質(zhì)累積。由于協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，腫瘤組織中去分化腫瘤細(xì)胞在治療后浸潤減少了4倍，進(jìn)一步聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療后，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在腫瘤組織中浸潤增加了4倍，有效抑制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，提高了荷瘤小鼠的生存率。這種基于腫瘤細(xì)胞鐵死亡的免疫療效策略有望為改善鐵死亡介導(dǎo)腫瘤免疫治療提供新思路。

　　相關(guān)研究成果于2021年6月25日發(fā)表于Advanced Materials，上海藥物所碩士研究生宋潤迪、博士后李天亮為共同第一作者，于海軍研究員為本文通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、上海科委國際合作交流項目、國家博士后基金和上海市超級博士后項目的資助。

　　全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202101155

參考資料：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202106/t20210629_6118634.html