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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

加氫羰基化反應(yīng)，作為合成羰基化合物的一種高效策略，具有高原子經(jīng)濟(jì)性，但對于區(qū)域選擇性的控制則極具難度。對于文獻(xiàn)中使用Co、Ni、Fe和Ru配合物的催化體系中，存在反應(yīng)活性低、底物范圍窄以及伴隨著氨基甲酰化副反應(yīng)等弊端。最近，Beller、Cole-Hamilton、Huang和Alper等實現(xiàn)了Pd催化烯烴的反馬氏加氫氨基羰基化反應(yīng)，合成一系列線性酰胺。然而，由于空間位阻的影響，過渡金屬催化烯烴的馬氏加氫氨基羰基化反應(yīng)并不理想（Scheme 1A），僅報道關(guān)于通過單取代烯烴合成α-叔碳中心的酰胺化合物（Scheme 1B）。相反，對于1,1-二取代或1,1,2-三取代烯烴的馬氏加氫氨基羰基化反應(yīng)尚未被研究，可能存在以下挑戰(zhàn)：（i）1,1-二取代烯烴對過渡金屬氫化物的結(jié)合親和力很低，所得的叔烷基金屬中間體非常不穩(wěn)定，易進(jìn)行β-氫消除；（ii）將CO遷移到空間受阻更大的叔烷基金屬鍵中非常困難；（iii）由于鄰位的空間位阻很大，酰基金屬中間體的氨解反應(yīng)會很緩慢。此外，具有α-季碳中心的酰胺化合物，廣泛存在于生物活性分子、藥物、農(nóng)藥、功能材料等中，如各類抑制劑、除草劑等（Figure 1）。在此，西北大學(xué)關(guān)正輝課題組報道了一種新型且高效的Pd催化苯胺鹽酸鹽與1,1-二取代或1,1,2-三取代烯烴的馬氏加氫氨基羰基化反應(yīng)，從而合成一系列具有α-季碳中心的酰胺化合物（Scheme 1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者以α-甲基苯乙烯1a、苯胺和CO作為模型底物，進(jìn)行了大量條件的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，以3 mol %的Pd(PPh₃)₂Cl₂為催化劑，苯胺鹽酸鹽為底物，在THF溶劑中110 ℃反應(yīng)，可以96 %的收率獲得酰胺產(chǎn)物3aa，b/l > 99:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，苯胺的芳基取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均以中等以上的收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物3aa-3as。對于2-萘胺鹽酸鹽和二級苯胺，也與體系兼容，獲得產(chǎn)物3at-3ay。其次，對于1,1-二取代烯烴底物中的芳基取代，同樣不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ba-3pa。對于2-萘基和2-噻吩基取代的烯烴，1-亞甲基-2,3-二氫茚和α-丙基苯乙烯，均以中等以上的收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物3qa-3ta。對于甲基丙烯酸酯和未活化脂肪族1,1-二取代的烯烴，也與體系兼容，獲得產(chǎn)物3ua-3xa。此外，通過對一些的生物活性分子的后期修飾（如4a-4d），進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對1,1,2-三取代烯烴的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。通過進(jìn)一步條件的優(yōu)化（延長反應(yīng)時間），具有一個芳基和兩個甲基取代基的三取代烯烴，以中等至良好的收率獲得酰胺5a-5g。同時，1-亞乙基-2,3-二氫茚以及具有兩個烷基和一個酯基或三個烷基的三取代烯烴，也與體系兼容，獲得產(chǎn)物5i-5l。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步證明反應(yīng)的實用性，作者對相關(guān)藥物進(jìn)行了合成（Scheme 2）。在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下，僅需一步即可合成殺真菌劑環(huán)酰菌胺（6a）、農(nóng)用除草劑庚酰草胺（6b）、PTHR1拮抗劑的關(guān)鍵合成中間體（6c）以及吲哚利旦（強(qiáng)心藥）、極光激酶抑制劑AKI-001、雄激素受體拮抗劑等關(guān)鍵中間體（6d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的對照實驗（Scheme 3）。首先，化合物7與苯胺在Pd(PPh₃)₄催化下，未能獲得產(chǎn)物3aa。其次，在無鈀催化劑時，化合物1a與苯胺鹽酸鹽也未發(fā)生反應(yīng)。同時，化合物1a也不可與苯基氨基甲酰氯8反應(yīng)。這些結(jié)果表明，加氫氨基羰基化反應(yīng)最有可能通過鈀氫途徑進(jìn)行。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

根據(jù)上述的實驗和相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 4）。首先，由Pd(PPh₃)₂Cl₂與CO和痕量H₂O反應(yīng)，生成活性的鈀氫催化劑A。其次，1,1-二取代烯烴1與鈀氫催化劑A進(jìn)行配位和插入，形成叔烷基鈀中間體B。隨后，將CO配位并插入叔烷基鈀中間體B中，獲得酰基鈀中間體C。最后，中間體C通過氨解形成酰胺3，并再生鈀氫催化劑A。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對上述的機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 5）。首先，當(dāng)1q-D₅（89％ D）與2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)6 h后，獲得28％收率的3qa-D₆（甲基含有68% D），并且在回收的1q-D₅中觀察到明顯的H/D交換。這些結(jié)果表明，從鈀氫A到烷基鈀B的加氫鈀化過程是可逆的。同時，在無苯胺鹽酸鹽2a時，2-甲基-2-苯基丙酰氯9可進(jìn)行脫羰獲得產(chǎn)物1a，而化合物9可與2a直接反應(yīng)，獲得95％收率的酰胺3aa。這些結(jié)果表明，在CO存在下，Pd(II)可被還原為Pd(0)，同時CO從烷基鈀B到酰基鈀C的插入步驟也是可逆的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時，作者還研究了苯胺基取代基對反應(yīng)速率的影響（Figure 2）。反應(yīng)結(jié)果表明，氨解可能是反應(yīng)的限速步驟。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：西北大學(xué)關(guān)正輝課題組報道了一種新型、簡便且高效的鈀催化1,1-二取代或1,1,2-三取代烯烴與苯胺鹽酸鹽的馬氏加氫氨基羰基化反應(yīng)，從而合成一系列具有α-季碳中心的酰胺化合物。同時，該反應(yīng)具有原料易得、官能團(tuán)耐受性高、底物范圍廣等特點。此外，機(jī)理研究表明反應(yīng)通過鈀氫途徑，并且加氫鈀化和CO插入是可逆的，氨解可能是限速步驟。