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氟甲基高價硫的全譜構建為藥物發現助新力

來源：化學加網 2021-06-02

導讀：藥物化學家發現甲基砜的氫如果進行氟代，由于氟原子較大的電負性、與氫原子相似的范德華半徑等特性，會顯著改善藥物分子的親脂性、代謝穩定性、生物利用度和耐藥性

甲基砜，藥物結構中高頻出現的結構單元，常被用作酯基的電子等排體：相較于酯和酰胺，具有不易水解的優勢；相較于同樣具有砜基結構的磺酰胺（堿性）和磺酸（酸性），甲基砜則是完全中性的分子。正由于這些獨特性質，使其在藥物研發中具有重要作用。同時，藥物化學家發現甲基砜的氫如果進行氟代，由于氟原子較大的電負性、與氫原子相似的范德華半徑等特性，會顯著改善藥物分子的親脂性、代謝穩定性、生物利用度和耐藥性等。例如，PT2385是一個處于二期臨床試驗的HIF-2α拮抗劑，如果把分子結構中甲基砜進行一氟、二氟和三氟取代替換后，藥物活性出現顯著的提高（圖1）。因此，甲基砜化合物進行不同個數氟原子替代氫原子對于藥物開發具有重要價值。傳統廣譜獲得氟代甲基砜主要通過相應硫醚的氧化，不僅需要當量強氧化劑，且強氧化劑的存在會影響多種官能團兼容性。盡管三氟甲基砜可以通過三氟甲亞磺酸鈉轉化獲得，但一氟、二氟甲基砜的合成卻需要多步反應、強氧化劑和惡臭硫醇來制備。如何建立一種統一而廣譜的策略可以模塊化自由組裝式構建一氟、二氟和三氟甲基砜具有重要意義。

圖1. 甲基砜氟代的藥化價值

華東師范大學姜雪峰課題組秉承“從無機硫向有機硫轉化”的理念（Sulfur Chemistry, Xuefeng Jiang, Springer, 2018.），運用“平行氧合態引入高價硫”的策略：即反應中與硫連接的氧原子數保持不變，將無機高價硫鹽中的二氧化硫直接引入到有機分子中。采用安全穩定廉價易得的保險粉、焦亞硫酸鈉、二氧化硫脲合成砜類化合物，如芳基-烷基砜（Angew.Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1346）、大位阻砜（Angew.Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8907）、烷基-烷基砜（CCS Chemistry, 2021, 3, 17）、磺酸（Green Chem. 2020, 22, 8238.）、甲基砜（Green Chem. 2020, 22, 322.）、磺胺（Green Chem. 2018, 20, 5469.）等。同時，總結出了相應硫鹽的轉化特性：焦亞硫酸鈉在反應中會釋放出π₃⁴電子分布的二氧化硫分子；保險粉會在熱反應中均裂成兩個二氧化硫自由基陰離子，表現出單電子還原性；二氧化硫脲和吊白塊在堿作用則會生成二氧化硫陰離子。因此對于不同反應體系選擇何種二氧化硫源至關重要。

實現全譜氟代甲基砜的構建會遇到一些挑戰：如何實現無機硫鹽釋放與多組分反應速率的匹配？如何讓現場產生的活潑亞磺酸負離子不被其它組分捕獲而產生副反應？通過對含硫無機鹽的研究積累發現，二氧化硫脲具有獨特且滿足此需求的性質：一方面，這種廉價易得的鹽擁有脲的結構，可以提供獨特的氫鍵作用，通過H···F的弱相互作用來活化試劑；另一方面，二氧化硫的釋放需要堿的參與，因此可以通過堿的種類調節二氧化硫釋放速率與各組分反應速率相互匹配。

圖2. 平行氧合態引入策略構建全譜氟代甲基砜

最終，他們實現從芳基鹵化物、二氧化硫脲、氟代烷烴化合物出發模塊化自由組裝構建一氟甲基砜、二氟甲基砜和三氟甲基砜，其中廉價易得的溴氟乙酸乙酯作為單氟源、工業廢氣氟利昂的溶液作為二氟甲基源（2 mol/L氟利昂溶液）、商業可得的Togni試劑作為三氟甲基源（圖2）。反應具有良好的普適性，雜環、苯并雜環、稠環、氨基酸、萜類等結構都可以良好兼容。同時，相應的一氟化產物也可方便高效地通過脫羧獲得相應單氟甲基砜化合物（圖3）。

圖3. 全譜氟代甲基砜化合物庫

為了進一步闡明全譜氟代甲基砜策略的藥化價值，他們對四個烷基砜藥物成功地進行了全譜氟代替換：抗皮膚癌藥物維莫德吉，消炎藥物羅非昔布和非羅考昔，以及治療杜氏肌營養不良癥藥物依珠曲米，都可以自由直達地替換成一氟、二氟及三氟甲基砜結構，展示了這個策略用于探索藥物發現的潛力（圖4）。克級規模反應仍然可以較好收率獲得1.72克氟代甲基砜目標產物，再次證明了該反應體系的良好適用性。