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手性環戊烯酮是不對稱反應中關鍵的中間體并存在于許多天然產物和藥物中，因此，手性環戊烯酮的不對稱合成受到化學家們的廣泛關注。Nazarov環化反應是一種經典的4π電環化反應，被認為是一步合成手性環戊烯酮的重要方法之一。近些年，關于Nazarov環化反應的報道已經取得了不錯的進展，但通過極易發生重排或β-氫消除的碳正離子中間體的Nazarov環化反應仍然面臨巨大挑戰。通過在二烯酮底物中引入環狀烯烴部分或在它們的雙鍵兩邊分別引入給電子基團和吸電子基團來增強碳正離子的穩定性，這為通過碳正離子中間體發生Nazarov環化反應提供了可能的解決方法（Scheme 1a&1b）。但這兩種策略的底物范圍都比較局限，且均不能有效地合成α-烷基-α'-芳基環戊烯酮（CPK1）、α,α'-二烷基或α,α'-二芳基環戊烯酮（CPK2或CPK3）、α-烯基或α-炔基環戊烯酮（CPK4或CPK5）等α,α'-二取代環戊烯酮（Scheme 1c）。因此，發展新的能精確控制Nazarov反應區域和立體選擇性的環戊烯酮的合成方法仍然面臨巨大挑戰。

早在1982年，Denmark教授和Jones教授團隊就報道了硅導向的Nazarov環化反應。若將硅基團連接到二烯酮底物上則可以利用β-硅效應來穩定碳正離子中間體。這種策略能有效地解決上述反應中提到的底物范圍局限的問題，但硅導向的Nazarov環化反應通常需要等化學當量的強Lewis酸或Br?nsted酸來催化反應，且還沒有關于硅導向Nazarov環化反應用于合成手性環戊烯酮的報道。基于上述背景研究，南開大學朱守非教授報道了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協同催化高對映選擇性的硅導向Nazarov環化反應，能以良好的收率和優秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環戊烯酮（Scheme 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以β-甲硅烷基二烯酮1aa為模板底物，通過對手性Br?nsted酸、非手性Lewis酸以及質子源等條件進行篩選，確定最優條件為（Table 1）： 6 mol %手性螺磷酸(R)-3d為最優Br?nsted酸，5 mol % Zn(OTf)₂為Lewis酸，1.1 eq. 苯酚為質子源，DCE為溶劑，在40 ℃條件下反應12 h，反應能以92%的收率和93%的對映選擇性得到產物2aa。為了闡明Zn(OTf)₂和手性螺磷酸(S)-3d在反應中的作用，作者進行了一系列對照實驗。標準條件下，不加(R)-3d，該反應也能進行但反應收率明顯降低（entry 19）。這個結果表明手性螺磷酸能明顯增強反應速率。若反應中只加(R)-3d，反應不能正常進行（entry 20）。若反應中只加(R)-3d的鈉鹽，作者檢測到有少量的產物生成（entry 21）。上述結果表明(R)-3d的鋅鹽由于其自身較大的空間位阻或低Lewis酸性而不能有效地活化1aa。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優反應條件下，作者對β-甲硅烷基二烯酮1的底物范圍進行了考察（Table 2）。β-甲硅烷基二烯酮的R¹取代基無論是各種取代的苯基、萘基、雜芳環、各種烷基取代還是炔基、烯基等官能團取代，該反應均能較好的進行，并以良好至優秀的收率和對映選擇性得到相應產物。當R¹為苯基，R²為各種線狀烷基、支鏈烷基、環狀烷基、官能團化的烷基、芐基以及芳基時，反應也能正常進行，能以良好至優秀的收率和對映選擇性得到相應產物。此外，當R³和R⁴不為氫時，該類底物也能適應反應條件，仍能以良好至優秀的收率和對映選擇性以及適當的非對映選擇性得到相應產物。其中，2aa的絕對構型通過單晶結構確定。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明反應的應用潛力，作者進行了一系列衍生反應（Scheme 2）。2aa可作為Michael受體發生Mukaiyama?Michael加成反應，能以高區域選擇性和對映選擇性得到烯醇甲硅烷基醚5。同時，2aa可發生Schmidt反應轉化為δ-內酰胺6。此外，2aa可被還原為烯丙醇7。在高溫條件下，7發生Eschenmoser-Claisen重排反應轉化為具有兩個手性中心化合物8。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步闡明機理，作者考察了硅基團對反應的影響（Scheme 3）。增加甲硅烷基取代基的大小，反應的收率和對映選擇性明顯降低。同時，甲硅烷基與雙鍵的順/反構型也會影響反應的對映選擇性（Scheme 3a）。此外，作者通過改變反應物的濃度以及原位紅外光譜測定反應速率來探究反應的動力學過程（Scheme 3b）。從圖中可以看出，其它條件不變，隨著(S)-3d的濃度逐漸增大，反應的速率保持不變。但隨著底物、Zn(OTf)₂或苯酚的濃度逐漸增大，反應的速率均逐漸加快。這個結果表明該反應的速率取決于Zn(OTf)₂和3d的比例，即當Zn(OTf)₂的濃度小于3d的濃度時，底物和苯酚參與反應的限速步驟（r = k[1aa][PhOH]），而當Zn(OTf)₂的濃度大于3d的濃度，底物、苯酚和Zn(OTf)₂參與反應的限速步驟（r = k[1aa][Zn(OTf)₂][PhOH]）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述結果，作者推測反應機理（Scheme 4）：首先，底物1aa被Zn(OTf)₂和PhOH活化發生4π電環化反應反應，生成碳正離子烯醇中間體INT-1。其中，甲硅烷基相對于絡合的苯酚有兩種構型分別對應中間體INT-1和INT-1'。在cis-構型（INT-1）中，配位酚與甲硅烷基會發生分子內親核反應，轉化為烯醇中間體INT-2。最后，在手性SPA作用下，INT-2發生質子轉移生成目標產物。在整個催化循環中，由于硅原子的獨特電子特性，碳正離子始終保持在甲硅烷基的β位，這是該反應能保持高區域選擇性的根本原因。而最后的質子轉移過程是該反應對映選擇性的決定步驟。根據上述動力學研究結果，作者認為硅基的消除很可能反應的決速步驟，而苯酚和Zn(OTf)₂均參與此步驟。當SPA的濃度超過Zn(OTf)₂的濃度時，SPA可能會通過絡合作用促進Zn(OTf)₂從INT-1中解離。雖然SPA沒有直接參與限速步驟，但它能顯著降低烯醇中間體發生質子轉移過程的能壘，從而加快反應速率。但在trans-構型（INT-1'）中，反應則會生成烯醇鋅和苯酚氧鎓。因為苯酚氧鎓具有強酸性質子，因此無需SPA（TS-1'），苯酚氧鎓就可以直接使烯醇鋅質子化，從而導致反應產物的低對映選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：南開大學朱守非教授團隊首次實現了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協同催化高對映選擇性的硅導向Nazarov環化反應，能以良好的收率和優秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環戊烯酮。同時，機理研究顯示手性Br?nsted酸能促進烯醇中間體的質子轉移過程從而實現反應產物的高對映選擇性。