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　　CHMFL-48的體內外藥效學研究 

　　慢性髓性白血病是一種惡性骨髓造血干細胞腫瘤，約占成人新發白血病的15%。BCR-ABL融合基因是導致CML的主要因素，因此被作為藥物靶點廣泛研究。伊馬替尼作為首個獲批上市的BCR-ABL抑制劑，在CML的一線治療用藥取得了巨大的成功，但研究表明，隨著用藥時間延長，臨床上不可避免的出現了由于靶點的二次突變導致的耐藥問題。盡管二線藥物如達沙替尼等，可以克服一些耐藥突變，但不能克服位于BCR-ABL gatekeeper T315I突變。而三線藥物帕納替尼盡管能夠克服T315I突變，但會增加靜脈血栓栓塞、動脈高血壓和嚴重動脈閉塞等的風險，極大地限制了其臨床應用。因此，開發能夠克服伊馬替尼多種耐藥突變且具有良好安全性的BCR-ABL抑制劑具有重要的臨床價值。 

　　研究團隊利用計算機輔助藥物設計，通過結構優化的方法開發了高活性小分子CHMFL-48。蛋白及細胞層次研究表明，CHMFL-48能有效抑制野生型BCR-ABL (wt)激酶以及一系列伊馬替尼耐藥突變，包括T315I、F317L、E255K、Y253F和M351T。在BCR-ABL野生型和BCR-ABL突變的細胞信號通路檢測中發現，CHMFL-48可以明顯抑制BCR-ABL的自磷酸化及其下游信號通路,如STAT5和CRKL；并將細胞周期阻滯在G0-G1期，誘導細胞凋亡。體內藥效實驗表明，CHMFL-48在25 mg/kg/day的劑量下能夠顯著地抑制K562細胞構建的小鼠皮下移植瘤的生長，抑瘤率（TGI）可以達到100%。在p210-T315I BaF3細胞構建的小鼠模型中也顯示出了良好的抑瘤效果，100 mg/kg/day的劑量下，抑瘤率可以達到48%。 

　　該項研究成果獲得國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、安徽省自然科學基金和中國科學院前沿科學重點研究計劃等的支持。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.173944 

參考資料

[1] 劉青松藥學團隊開發出能夠克服伊馬替尼耐藥的新一代BCR-ABL激酶抑制劑http://www.hf.cas.cn/xwzx/jqyw/202103/t20210309_5971679.html