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藥物最開始是從哪里來的

現在上市的醫藥超過60%都跟天然產物的結構和信息相關聯，所以在藥物發現過程中，天然產物是新藥的重要源泉。

這些年，FDA批準新藥數量在逐年降低，但天然產物藥物數量保持穩定。從另一角度說明天然產物在藥物發現過程中的作用很重要。

1940s—1960s是基于天然產物藥物發現的黃金年代。最開始的藥物主要是從天然產物中提取的，例如盤尼西林和鏈霉素，并已經對人類生活和健康產業起到很大的影響。

1980s組合化學和高通量篩選新技術興起，天然產物藥物發現受到一定影響。組合化學的構想是在實驗室里合成化合物，不需要從植物或者動物體內去分離天然產物。因此，當時很多大的制藥公司裁減了基于天然產物藥物發現的項目，轉戰組合化學的工作，希望通過組合化學發現更多的藥物。從幾十年的發展過程來看，組合化學確實在藥物發現過程中起了很大促進作用，但并不是決定性作用。

近幾年，業內重新思考怎樣才能真正找到有效的藥物時，大家開始重新認識到天然產物是藥物發現非常關鍵的資源。很多公司也陸續回到天然產物相關藥物發現的工作中。我國科學家屠呦呦基于天然藥物發現青蒿素可以治療瘧疾，并獲得諾貝爾獎，從一個新的高度詮釋如何從天然產物中來發現更好的藥物，為人類的健康服務。

天然產物與新藥發現

天然產物是指動物、植物、昆蟲、微生物和海洋生物的次級代謝產物，通常都是比較單一的化合物，具有非常好的藥物特征，包括結構的多樣性和復雜性，高選擇性和特異性的藥理活性、新穎的作用機理。

當然，天然產物作為藥物也有很多的挑戰。一般天然產物來源于植物或者動物，自然界含量比較低，結構復雜，合成難度比較大，實現量產有一定的難度。另外，其自身成藥性較差，安全性和專一性還有待提升。

基于天然產物的藥物發現跟我們以往的藥物發現相似，只是這個藥物發現過程的起點來源天然產物。根據相應藥物發現的戰略規范，針對一個疾病找到一個靶標來開展相應工作，優化天然產物的藥用活性，通過合成、篩選、分析、設計、評估，最終把控好臨床上市。這是一個比較漫長的過程，需要耗費一定的時間和資金。

基于天然產物的藥物發現策略

天然產物是從哪里來的？實際上，這是通過很多基因組，相當于生物合成機器或者生物合成工廠來產生的。用生物體來合成的好處是可以進行一些復雜的合成，這些產物在實驗室不容易做成。這個工作能夠開展的原因是分子生物學相關的基因技術得到巨大發展，使我們能夠用基因工程的方法改變生物體的生產工廠，得到更好的產出。

修飾合成天然產物的某些中間環節，可能會得到一些新的，有獨特結構和性質的天然產物，更好的進行藥物發現。這是藥物發現比較新、熱的理念，還屬于比較早期的階段，以后會有更多、更好的技術和工作呈現出來。

傳統的藥物發現過程之后，會通過全合成或者半合成過程改造結構，通常在實驗室或者工廠開展這項工作。現在上市的很多藥物大多是通過全合成或半合成的方式來實現的。

化學技術推動藥物發現

藥物化學家發展了很多優秀的化學方法，改造藥物結構找到更好的藥物，化學家在這里起到了很關鍵的作用。

合成化學家也發展了很多優秀的化學方法，能夠更有效、更快的合成一些天然產物，將復雜的合成工藝簡化，縮短時間，提高合成概率。化學技術的改革為天然藥物的發現過程提供了很好的幫助和支柱。

在天然產物全合成或半合成的過程中，從天然產物的結構中得到靈感，合成新的類似化合物，與天然產物結構相似，但不完全一樣，可能還會有更好的作用。

展望

天然產物是新藥發現的重要源泉。基于基因組學的生物合成策略將產生大量新的次級代謝產物用于藥物發現與優化。天然產物新合成技術與策略將促進基于天然藥物的化合物庫的建立，藥物的優化與全合成。天然產物合成化學、藥物化學以及藥理學的有效結合將極大提高新藥研發的成功率。

賀耘

重慶市百人計劃專家

重慶大學藥學院特聘教授

博士生導師

重慶大學創新藥物研究中心主任

20余年來，賀耘教授一直從事癌癥、抗病毒、糖尿病及代謝病創新藥物研究及產業化工作，作為發明人申請專利100余項，30余項專利獲美國授權，發表研究論文70余篇。創建重慶兩江藥物研發中心有限公司、重慶柳江醫藥科技有限公司、重慶華質醫藥檢測技術有限公司等企業。

參考資料：

[1]微信公眾號火石創造（ID：firestone-link），賀耘教授：基于天然產物的創新藥物研發，https://mp.weixin.qq.com/s/LLp532fxsfP-1n_ObZVgTw