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糖基化修飾對蛋白質的生物物理性質、生理病理功能等發揮著重要的調控作用，但糖鏈結構的多樣性和異質性對闡明其結構-活性關系帶來了巨大的挑戰。與通常只能獲取含不同糖鏈蛋白質混合物的生物表達方法相比，化學合成策略能夠精準控制糖鏈結構，從而建立起特定蛋白質中糖基化修飾的構效關系，幫助我們獲取蛋白質糖鏈功能的重要信息。

人白細胞介素-17A（IL-17A）是人體免疫系統中重要的糖蛋白類促炎細胞因子，與許多正常生理過程和多種自身免疫病的病理過程密切相關，也是緩解炎癥反應、治療自身免疫病的重要藥物靶點。然而其糖基化修飾的功能尚不明確。由于成熟的IL-17A由兩條單鏈共264個氨基酸組成，含有兩個保守的N-糖基化修飾位點，分子量超過30 kDa，并且需要通過鏈內鏈間共6組二硫鍵正確配對形成相應的三級結構，這樣復雜的分子要通過化學合成的方式得以構建難度極大。

董甦偉團隊設計和運用四片段收斂式合成的策略，基于固相多肽合成、多肽片段連接和無金屬脫硫等方法，結合糖肽片段的化學-酶法糖鏈改造，以三次多肽片段連接、一次脫硫、一次半胱氨酸脫保護構建了糖基定點修飾的IL-17A單鏈；并經過大量的條件摸索和優化，成功實現了正確的折疊復性，合成出包括不含糖鏈修飾、以及分別含有單糖GlcNAc、二糖GlcNAc(β_1→4)GlcNAc和復雜型雙分支唾液酸化十一糖修飾，共四種形式的IL-17A。這也是迄今通過人工化學合成所得到分子量最大、二硫鍵體系最為復雜的N-糖修飾蛋白質。通過比對這一系列含有不同糖鏈結構的均質IL-17A分子，研究人員發現N-糖基化在IL-17A的體外重組折疊過程中發揮了抑制蛋白聚沉的作用，有利于提高獲得正確構象的效率。體外生物活性評價和分子相互作用實驗表明，大尺寸N-糖鏈不利于IL-17A與其受體的結合，暗示了該蛋白在體內發揮作用可能需要經歷糖鏈剪切的過程，或者需要某些特定結構的糖鏈。這一工作表明在探究蛋白質糖基化翻譯后修飾功能的相關研究中，化學合成方法能夠發揮重要的作用；也提示了在未來進一步發展和運用高效的糖蛋白合成策略，將可能對相關生命科學領域的研究產生意義深遠的影響。

該項研究獲得國家自然科學基金優秀青年基金、科技部重點研發計劃、北京市自然科學基金等項目資助。藥學院博士研究生生李紅星、張俊，博士后安傳敬合作完成了該項目，董甦偉研究員為該文通訊作者。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c12448

作者簡介：

董甦偉，博士，北京大學研究員、博士生導師，藥學院化學生物學系主任、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室課題組長。入選中組部高層次人才、北京市優秀青年人才。長期致力于蛋白質化學合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白藥物的合成及改造，以第一作者或通訊作者身份在Science、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等學術刊物發表多篇學術論文；作為負責人獲國家自然科學基金優秀青年基金項目、北京市自然科學基金杰出青年基金項目等資助。先后獲得中國國際多肽大會“青年多肽科學家獎”、“中國藥學會-施維雅”青年藥物化學獎等獎勵。

參考資料

[1] 北京大學藥學院,董甦偉課題組在糖蛋白的化學合成及糖基功能研究中取得進展,https://sps.bjmu.edu.cn/xyxw/d4461d2b91854ba0bd4597544fe96a4e.htm