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前言

我們經(jīng)常讀到網(wǎng)絡(luò)流行的穿越小說(shuō)：生活在現(xiàn)代社會(huì)的男主角或女主角因?yàn)橐黄鹗鹿蚀┰降焦糯{借著現(xiàn)代人的意識(shí)、知識(shí)和技能，他（她）占盡優(yōu)勢(shì)，呼風(fēng)喚雨，闖出一片天地。但是如果真有穿越的可能，大部分回古代的人可能結(jié)局并不美好。除非他（她）帶一些青霉素回去，輕微的外傷引起的感染或一場(chǎng)瘟疫就可能讓主角一命嗚呼。而且這種結(jié)局的幾率還不低：唐代人的平均壽命為27歲；宋代人稍微好一些，但也只有30歲。

遠(yuǎn)的不說(shuō)，100年前的第一次世界大戰(zhàn)中，死于傷口感染的士兵數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在戰(zhàn)場(chǎng)上陣亡的人數(shù)。感染致死的主要原因有破傷風(fēng)，菌血癥、敗血癥，鏈球菌，和產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的壞疽。在1931年前，人類對(duì)第一殺手細(xì)菌感染束手無(wú)策：肺結(jié)核、肺炎、瘟疫、霍亂、腦膜炎……我們?nèi)祟惷刻斓娜粘Ｉ疃际且粓?chǎng)冒險(xiǎn)。一旦得了由于擦傷或咬傷而引起的皮膚感染，平均9個(gè)人中有1個(gè)會(huì)失去生命；感染上肺炎后，10人中有3人會(huì)喪命；生孩子的過(guò)程對(duì)所有母親來(lái)說(shuō)都是一個(gè)鬼門關(guān)，僅感染引起的死亡率就高達(dá)二百分之一。

但時(shí)隔20年，到了第二次世界大戰(zhàn)，這種狀況就大為改觀。這20年發(fā)生了什么？答案是抗生素的發(fā)現(xiàn)。先是德國(guó)拜耳公司的科學(xué)家多馬克(Gerhard Domagk) 為首的團(tuán)隊(duì)研發(fā)的磺胺藥，接著是英國(guó)研發(fā)出的青霉素(penicillin, 又譯成盤尼西林）。二戰(zhàn)結(jié)束后，世界進(jìn)入了一個(gè)抗生素的黃金時(shí)代：鏈霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、氯霉素等相繼上市。

磺胺藥是人類第一個(gè)用化學(xué)合成的方法生產(chǎn)的抗生素。（按著最開(kāi)始對(duì)抗生素的嚴(yán)格定義來(lái)說(shuō)，磺胺藥還不算抗生素。必須是微生物產(chǎn)生的可以殺死細(xì)菌的物質(zhì)才能算抗生素。但現(xiàn)在普遍接受的是更廣義的定義：不管其來(lái)源，任何能殺菌或抑菌的化合物都算抗生素。）它使人類第一次對(duì)鏈球菌引起的感染有了有效的治療方式。磺胺藥也可以治療脊髓性腦膜炎，淋病和部分肺炎。

青霉素在歷史上有著極其特殊的地位。同磺胺藥相比，青霉素有更廣譜的殺菌性和更小的副作用。它是第一個(gè)嚴(yán)格意義上的抗生素。開(kāi)發(fā)它的歷史也跌宕起伏。它的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化與第二次世界大戰(zhàn)的歷史交織在一起。在英國(guó)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的偶然"事故"導(dǎo)致了它的發(fā)現(xiàn)。但論文發(fā)表后卻將近10年無(wú)人問(wèn)津。在二戰(zhàn)前夕這篇論文被重新挖掘出來(lái)，由英國(guó)的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)開(kāi)發(fā)，將它推向世界舞臺(tái)。但青霉素的最終大規(guī)模生產(chǎn)需要美國(guó)的國(guó)家機(jī)器參與，通過(guò)政府、農(nóng)業(yè)部和制藥工業(yè)的緊密合作來(lái)完成。青霉素成為盟國(guó)除了原子彈之外的第二個(gè)秘密武器，也締造了美國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

青霉素的歷史跨越超過(guò)20年，主要發(fā)生在歐美兩個(gè)大洲，可以簡(jiǎn)單地分為三個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、和產(chǎn)業(yè)化。

發(fā)現(xiàn)

弗萊明

一提起青霉素，大家就會(huì)想起亞歷山大?弗萊明。在發(fā)現(xiàn)青霉素時(shí), 來(lái)自蘇格蘭的弗萊明任職于人才濟(jì)濟(jì)的英國(guó)圣瑪麗醫(yī)院的疫苗研究實(shí)驗(yàn)室。該實(shí)驗(yàn)室是在1902年由41歲的傳奇人物萊特爵士（Sir Almroth Wright）建立的。萊特曾因?yàn)榘l(fā)明了傷寒疫苗而使英國(guó)部隊(duì)在印度和第一次世界大戰(zhàn)中減少了數(shù)萬(wàn)人的傷亡。

1906年，25歲的弗萊明開(kāi)始在疫苗實(shí)驗(yàn)室任職。他又瘦又矮，性格內(nèi)向，說(shuō)話聲音小。據(jù)他的朋友描述, 和弗萊明交談并不是一件愉快的事：“和他談話就好像和一個(gè)人在打網(wǎng)球。當(dāng)你把球打過(guò)去后，他把球用手抓住，再揣進(jìn)兜兒里。”

弗萊明雖然不擅長(zhǎng)人際交往，但他喜歡和細(xì)菌、真菌相處。作為外科醫(yī)生出身，他訓(xùn)練有素，有敏銳的觀察力, 和超強(qiáng)的動(dòng)手能力。他在培養(yǎng)皿中的培養(yǎng)基上接種細(xì)菌時(shí)，經(jīng)常將幾種不同菌株劃到一個(gè)培養(yǎng)皿中。等菌群長(zhǎng)出來(lái)時(shí)，培養(yǎng)皿中竟是一幅彩色的芭蕾舞演員的畫(huà)。這表現(xiàn)了他性格里戲謔的一面，也體現(xiàn)了他的對(duì)不同菌種驚人的了解和細(xì)致的手法。要知道，他在接種細(xì)菌時(shí)并不能看到其顏色，就好像在黑暗中作畫(huà)一樣。

“意外”

弗萊明的科學(xué)生涯中的兩次最大的發(fā)現(xiàn)都來(lái)自“意外”。1922年，他一不留神讓自己的鼻涕掉落到手中的培養(yǎng)皿中，結(jié)果后來(lái)發(fā)現(xiàn)鼻涕周圍不長(zhǎng)菌---這讓他進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了溶菌酶。第二次“意外”導(dǎo)致了青霉素的發(fā)現(xiàn)。1928年，根據(jù)弗萊明后來(lái)的回憶，當(dāng)他8月份離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室去休假時(shí)，他把幾十個(gè)長(zhǎng)有葡萄球菌的培養(yǎng)皿遺忘在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上。當(dāng)他9月3日回來(lái)時(shí)，他發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)培養(yǎng)皿已被真菌污染。由于“不小心”，實(shí)驗(yàn)室的一扇窗戶一直開(kāi)著，某些真菌從室外飄進(jìn)來(lái)，污染了那個(gè)培養(yǎng)皿。他看到了比六年前更驚奇的現(xiàn)象：真菌菌落周圍所有葡萄球菌都消失了，形成一個(gè)空環(huán)。弗萊明準(zhǔn)確地猜測(cè)，是那種真菌分泌了某種物質(zhì)，殺死了葡萄球菌。那種真菌是青霉菌，弗萊明把那種神秘物質(zhì)稱為青霉素。

弗萊明 （Alexander Fleming, 1881-1955) 和被青霉菌污染的培養(yǎng)皿。

但是弗萊明描述的過(guò)程有太多的巧合：實(shí)驗(yàn)室的那扇窗很少有人打開(kāi)過(guò)；空氣中恰含有青霉菌，并且準(zhǔn)確落到了培養(yǎng)皿中；他不早不遲，恰好在青霉菌菌落長(zhǎng)到一定大小，還沒(méi)來(lái)得及覆蓋整個(gè)培養(yǎng)皿時(shí)回到實(shí)驗(yàn)室。多少年后人們弄清了青霉素的機(jī)理時(shí)，再回頭看，發(fā)現(xiàn)弗萊明的解釋不大合理。青霉素的機(jī)理是阻止細(xì)菌在細(xì)胞分裂的過(guò)程中建造新的細(xì)胞壁，所以它對(duì)已經(jīng)建立的菌群殺傷作用并不大，不會(huì)在已鋪滿了菌的培養(yǎng)基表面上生生地造出一個(gè)無(wú)菌環(huán)帶。

事實(shí)的真相我們無(wú)法判斷。一種解釋是弗萊明好玩的天性。他也許是在玩兒，也許是想從真菌中尋找溶酶體。但一旦一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)誕生于世，他需要演義一套正兒八經(jīng)的故事來(lái)解釋這一發(fā)現(xiàn)的由來(lái)。畢竟“我當(dāng)時(shí)只是鬧著玩兒的，沒(méi)想到能拿到諾貝爾獎(jiǎng)”登在報(bào)紙上顯得不那么莊重。另一種解釋是弗萊明記憶的偏差。青霉素的發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起多大反響。在10多年以后，由英國(guó)另一個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)證明了青霉素的價(jià)值。在全國(guó)的關(guān)注下，當(dāng)記者采訪弗萊明時(shí)，弗萊明需要回憶發(fā)現(xiàn)青霉素的經(jīng)過(guò)。很多細(xì)節(jié)他可能已經(jīng)忘記了。由于時(shí)代久遠(yuǎn)，回憶的歷史可能和事實(shí)有很大的出入。

但不管事情的來(lái)龍去脈，歷史的河流在1928年9月初的那天出現(xiàn)了一個(gè)停頓。弗萊明拾起那個(gè)注定要載入史冊(cè)的培養(yǎng)皿，掀開(kāi)皿蓋。他湛藍(lán)的雙眼凝視著地球上最古老的兩類生物正在廝殺的戰(zhàn)場(chǎng)。窗外是倫敦鬧市的炎熱和喧囂，窗內(nèi)是靜若雕像的他。時(shí)光停止了流轉(zhuǎn)，瞬間凝固成永恒。半晌，弗萊明喃喃地說(shuō)道，“有意思。”

瓶頸

弗萊明關(guān)于青霉素的幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)也是科學(xué)上不可磨滅的開(kāi)創(chuàng)性的工作：1）青霉素可以殺死幾種細(xì)菌，包括葡萄球菌和鏈球菌，但對(duì)某些細(xì)菌如傷寒桿菌無(wú)效。2）青霉素對(duì)非細(xì)菌細(xì)胞無(wú)害。這樣從理論上講，它可以成為副作用小的抗生素，并可在人體內(nèi)使用。這同以往的抗菌物質(zhì)都不一樣。消毒劑比如水銀或苯酚，可以殺菌，但對(duì)人細(xì)胞也有毒性，所以不能用于體內(nèi)。

但弗萊明的工作也有其局限性。他始終沒(méi)有在受感染的動(dòng)物中進(jìn)行過(guò)測(cè)試，其根本原因是無(wú)法得到純的或高濃度的青霉素。有三個(gè)瓶頸他始終無(wú)法克服：1）無(wú)法提取高濃度的青霉素, 純度最多只達(dá)到1 ppm或0.0001%; 2）產(chǎn)量太低; 3) 無(wú)法解決青霉素的不穩(wěn)定問(wèn)題。青霉素在提純的過(guò)程中往往失活。

由于拿不到濃縮品，弗萊明對(duì)“霉汁”里的青霉素是什么東西判斷不清---他當(dāng)時(shí)認(rèn)為是一種酶。

弗萊明的工作沒(méi)法繼續(xù)進(jìn)行并不僅僅是他本身的局限性，而是更系統(tǒng)性的問(wèn)題：疫苗試驗(yàn)室里全是免疫學(xué)家和微生物學(xué)家，沒(méi)有化學(xué)家。這種局限性也反映了實(shí)驗(yàn)室之父賴特的弱項(xiàng)。他長(zhǎng)期忽視化學(xué)和統(tǒng)計(jì)。他親手組建的團(tuán)隊(duì)不是一個(gè)完整的團(tuán)隊(duì)。以今天的眼光來(lái)看，短板很明顯。

弗萊明于1929年發(fā)表了青霉素的體外數(shù)據(jù)：“關(guān)于青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用”。但由于三個(gè)瓶頸---青霉素的不穩(wěn)定性，低純度和低產(chǎn)量，使以后的科學(xué)家（包括他自己）很難做后續(xù)的工作。在隨后的8年里，他的論文無(wú)人引用，在圖書(shū)館的角落里靜靜地落滿了灰塵。

開(kāi)發(fā)（一）

青霉素的繼續(xù)開(kāi)發(fā)需要一個(gè)完整的團(tuán)隊(duì)。而這個(gè)團(tuán)隊(duì)出現(xiàn)在9年后離圣瑪麗醫(yī)院不到60英里的牛津大學(xué)。團(tuán)隊(duì)的主要成員個(gè)性鮮明，相互之間矛盾重重，但才能高度互補(bǔ)。以今天的眼光來(lái)看，牛津團(tuán)隊(duì)都離完美相差甚遠(yuǎn)。但就是這樣一支團(tuán)隊(duì)，在戰(zhàn)火紛飛的年代, 克服現(xiàn)實(shí)中的重重困難和人性的種種缺點(diǎn)，將一個(gè)已被世人遺忘的發(fā)現(xiàn)從故紙堆里找出來(lái)，打磨掉銹漬，讓青霉素?zé)òl(fā)出應(yīng)有的光芒，把它從科學(xué)的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床的應(yīng)用。

團(tuán)隊(duì)

團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)頭人是霍華德?弗洛里 (Howard Florey), 一位來(lái)自澳大利亞的醫(yī)生。他身材修長(zhǎng)，年輕時(shí)酷愛(ài)體育。1922年1月23日，憑借著羅德獎(jiǎng)學(xué)金，剛獲得醫(yī)學(xué)博士的23歲的弗洛里來(lái)到牛津大學(xué)的病理系進(jìn)修。在一串串閃閃發(fā)光的名字中間，弗洛里無(wú)疑是第一個(gè)改變世界的羅德學(xué)者。

兩年之后，在發(fā)表了4篇論文后，弗洛里又獲得了洛克菲勒基金會(huì)的資助，在美國(guó)的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室輪流做科研。1927年他從劍橋大學(xué)獲得了病理學(xué)的博士學(xué)位，并隨后留校任教。1935年回到牛津大學(xué)成為威廉?鄧恩病理學(xué)院的主任。

弗洛里才華橫溢，熱愛(ài)科研，一周有7天在實(shí)驗(yàn)室里工作。他性情生冷，做事簡(jiǎn)單粗暴，不擅于和人打交道。他的婚姻是一場(chǎng)災(zāi)難。他的夫人艾塞爾也是一個(gè)醫(yī)生，是他在澳大利亞醫(yī)學(xué)院的同班同學(xué)。他們1926年結(jié)婚，等到了婚姻第5年時(shí)，兩人已經(jīng)勢(shì)同水火。他們經(jīng)常召開(kāi)互相控訴大會(huì)---她指責(zé)他故意破壞她的事業(yè)，并悍然宣布他有口臭；他抱怨她不講衛(wèi)生、性冷淡、做飯難吃，甚至指出她“不是一個(gè)生理上正常的女人”（她耳聾）。

弗洛里執(zhí)管鄧恩病理學(xué)院后的第一個(gè)任務(wù)是雇請(qǐng)優(yōu)秀的生物化學(xué)專家。恩斯特·錢恩（Ernst Chain）是來(lái)自德國(guó)的一位化學(xué)家，比弗洛里小8歲。他的父親是來(lái)自俄羅斯的猶太人，母親是德國(guó)人。1930年，剛獲得化學(xué)博士學(xué)位的錢恩離開(kāi)德國(guó)來(lái)到英國(guó)從事科研工作。他有用之不竭的奇思妙想和驚人的記憶力。在實(shí)驗(yàn)室里，他就相當(dāng)于今天的科技文獻(xiàn)互聯(lián)網(wǎng)索引。很多同事向他請(qǐng)教時(shí)，他都能準(zhǔn)確地指出相關(guān)的論文，期刊的名稱和頁(yè)數(shù)，甚至一字不差地把原文的重要段落背下來(lái)，以及那個(gè)段落在論文的第幾頁(yè)上。他還是一個(gè)鋼琴演奏家---在1933年時(shí)，錢恩還在科學(xué)和音樂(lè)兩個(gè)事業(yè)選擇上猶豫不決。長(zhǎng)期的音樂(lè)訓(xùn)練賦予了他靈巧的雙手和細(xì)至纖毫、舉重若輕的實(shí)驗(yàn)技巧。他的缺點(diǎn)是傲慢，對(duì)別人總是毫不掩飾自己在智力上的優(yōu)勢(shì)。他個(gè)兒不高，留著小胡子，頭總是微微前傾，一副“隨時(shí)準(zhǔn)備攻擊”的樣子。

幸運(yùn)的是，團(tuán)隊(duì)的第三位成員是比錢恩小5歲的諾曼?希特利(Norman Heatley）。他是土生土長(zhǎng)的英國(guó)人，身材頎長(zhǎng)，舉止優(yōu)雅，性格溫和，為人謙虛。希特利是劍橋大學(xué)畢業(yè)的生化博士，也是一位機(jī)械天才---他能在最短的時(shí)間把多余的零配件、別人丟棄的垃圾和日常用品組裝成一臺(tái)臺(tái)能高效運(yùn)轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)裝置。他是實(shí)驗(yàn)室里的萬(wàn)金油和問(wèn)題解決者---他集電工、水管工、木匠、機(jī)械工、焊工、玻璃工、光學(xué)技工于一身。也就是說(shuō)，希特利是最理想的實(shí)驗(yàn)室同事。即使在今天，他也是每個(gè)實(shí)驗(yàn)室最夢(mèng)寐以求的人才。

1936年，25歲的希特利加入了鄧恩學(xué)院。他的頂頭上級(jí)是30歲的錢恩，學(xué)院的首席生化學(xué)家，而錢恩的老板是38歲的弗洛里，學(xué)院的主任。即使是溫雅如玉的希特利，初進(jìn)實(shí)驗(yàn)室也受到了文化沖擊，同事、上級(jí)尤其是錢恩的自大和野心令他震驚。希特利本來(lái)是歸錢恩管，但經(jīng)過(guò)幾次沖突后，在弗洛里的默許下，他直接匯報(bào)給弗洛里。

工程問(wèn)題

1937年左右，弗洛里團(tuán)隊(duì)在研究溶菌酶時(shí)首次注意到弗萊明的1929年青霉素論文。但是是誰(shuí)先讀到這篇論文還存在爭(zhēng)議---錢恩和弗洛里后來(lái)都堅(jiān)持是自己先發(fā)現(xiàn)了這篇論文，然后推薦給對(duì)方。事情久遠(yuǎn)，已無(wú)法考證，但有一點(diǎn)是可以肯定的：在之前的8年里，弗萊明的論文的引用數(shù)為0。

阻止青霉素重見(jiàn)天日的根本障礙是，還沒(méi)人能夠成功地生產(chǎn)即使很少量的相對(duì)純一些、穩(wěn)定一些的青霉素。攻克這一障礙不再是一個(gè)單純的科學(xué)問(wèn)題，而變成了一個(gè)工程問(wèn)題。而解決工程問(wèn)題的最佳人選是希特利。在攻克很多具體問(wèn)題時(shí)，弗洛里和錢恩要完全依賴希特利的雙手和大腦的完美結(jié)合。

當(dāng)希特利接手項(xiàng)目時(shí)，生產(chǎn)青霉素的現(xiàn)有方法是讓青霉菌在厚度不超過(guò)1.5厘米的瓊脂盤上充分生長(zhǎng)。當(dāng)霉菌的枝狀菌絲體在瓊脂表面上生長(zhǎng)，變干后，在其表面上會(huì)形成黃色的“霉汁”，可用玻璃吸管收集。還有一些霉汁浸透到瓊脂中，并使其變黃，也會(huì)被收集起來(lái)。

在不斷觀察、反復(fù)實(shí)驗(yàn)后，希特利在青霉素的生產(chǎn)和提純過(guò)程中引進(jìn)了幾點(diǎn)創(chuàng)新：

1. 改進(jìn)培養(yǎng)青霉菌的培養(yǎng)基和控制條件，增大產(chǎn)量并縮短其生長(zhǎng)周期。比如在1939年12月份，他嘗試在培養(yǎng)基里加入了啤酒酵母，發(fā)現(xiàn)雖然產(chǎn)量只有少許提高，但生產(chǎn)霉汁的周期卻從3周縮短到10天。到1940年3月時(shí)，希特利已經(jīng)一次能為錢恩提供100多毫克的青霉汁。

2.  他發(fā)明了定量測(cè)量抗菌活性的方法。測(cè)量活性是評(píng)估每批霉汁或青霉素的產(chǎn)率、純度的前提條件。希特利發(fā)明了一個(gè)巧妙的方法：他在培養(yǎng)皿底部摳下幾個(gè)小圓洞，然后用玻璃試管的圓底兒補(bǔ)上。培養(yǎng)皿上接種細(xì)菌，而不同量的霉汁加在散落在其間的玻璃凹底里。霉汁的活性可通過(guò)測(cè)量玻璃凹底周圍的無(wú)菌環(huán)的半徑來(lái)測(cè)量。

3.  把青霉汁轉(zhuǎn)變?yōu)榍嗝顾卮制贰ＯＬ乩倪M(jìn)了青霉素的純化方法，通過(guò)加酸加堿來(lái)改變青霉素溶液的酸堿度，再在水相溶液和乙醚溶液之間多次萃取。弗萊明的青霉素樣品的純度只有1 ppm，希特利制備的第一批霉素的純度增加至0.02％，雖然也不高，但提高了200倍。

4．用改進(jìn)的純化方法，他也解決了穩(wěn)定性問(wèn)題。溶解在堿液中的青霉素粗品在室溫下放11天都沒(méi)問(wèn)題。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

希特利的樣品為錢恩的下游實(shí)驗(yàn)提供了基礎(chǔ)。他們嘗試著把青霉素粗品注射到小鼠體內(nèi)。和弗萊明一樣，錢恩也一直認(rèn)為青霉素是某種蛋白，是一種溶菌酶。但隨著更多實(shí)驗(yàn)的完成，他們發(fā)現(xiàn)青霉素可以穿過(guò)玻璃紙的篩孔，又不會(huì)引起小鼠的免疫反應(yīng)。青霉素不可能是蛋白！另外，令他們驚喜的是，青霉素對(duì)小鼠沒(méi)有毒性。理想的抗生素只殺死細(xì)菌，而不損害宿主細(xì)胞。他們意識(shí)到青霉素有可能就是這種理想的抗生素。

在戰(zhàn)爭(zhēng)年代，能心無(wú)旁騖地做科研是一種奢侈。很多天的上午，團(tuán)隊(duì)的所有成員需要去裝沙袋，加固實(shí)驗(yàn)室，為即將到來(lái)的德國(guó)空襲做準(zhǔn)備。下午才是科研的時(shí)間。就是在這種條件下，他們完成了一次又一次的實(shí)驗(yàn)。

1940年5月25日, 弗洛里用化膿性鏈球菌感染了8個(gè)小鼠。中午12點(diǎn)，兩只小鼠被服用了10毫克青霉素（粗品），另外兩只服用5毫克。這4只小鼠又在4點(diǎn)15分，6點(diǎn)20分和10點(diǎn)追加服用了相應(yīng)的劑量。5月26日凌晨3點(diǎn)28分，對(duì)照組的4只小鼠都已經(jīng)死亡。而給藥組的4只全都活著。青霉素第一次在小鼠中被證明對(duì)化膿性鏈球菌感染有效。

在實(shí)驗(yàn)室值最后一班的是希特利。當(dāng)?shù)鹊綄?duì)照組最后一只小鼠倒下時(shí)，他放下實(shí)驗(yàn)記錄，解脫、歡樂(lè)、幸福已充溢著他的全身。他4點(diǎn)鐘離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室。迎著天邊的第一道曙光，希特利在空空蕩蕩的街道上騎著自行車。他仿佛在云中飄行。在那個(gè)凌晨，他見(jiàn)證了即將改變世界的奇跡。

在實(shí)驗(yàn)室的奇跡發(fā)生的同一天，英吉利海峽對(duì)面的法國(guó)也在上演著奇跡。被德國(guó)納粹軍隊(duì)壓迫到敦刻爾克的英國(guó)陸軍的主力開(kāi)始從海上成功撤離。四年以后，英國(guó)和盟國(guó)軍隊(duì)在諾曼底重返歐洲大陸。這一次，他們裝備了10萬(wàn)單位的青霉素。

開(kāi)發(fā)（二）

資金

讓我們的目光繼續(xù)凝視著1940年的英國(guó)。鄧恩學(xué)院的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)需要越來(lái)越多的青霉素。這個(gè)問(wèn)題必須靠希特利去解決，而且前提是實(shí)驗(yàn)室?guī)缀鯖](méi)有任何資金。

實(shí)驗(yàn)室一直被錢的問(wèn)題所困擾。科研在當(dāng)時(shí)主要有兩種資助模式：工業(yè)模式和慈善模式。德國(guó)制藥業(yè)是工業(yè)模式的典范。20世紀(jì)上半葉，在萊茵河兩岸集中著德國(guó)的幾大制藥行業(yè)巨頭，他們起家于染料公司，從染料擴(kuò)展到化工，又由化工進(jìn)入到醫(yī)藥。他們資金雄厚，在化學(xué)合成方面獨(dú)步世界。保羅·埃爾利希(Paul Ehrlich) 和Hoechst AG公司的申凡納明(Salvarsan, 治療梅毒的首個(gè)有效藥）、多馬克博士和拜耳公司的磺胺藥就是在德國(guó)工業(yè)模式下成功開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品。

而鄧恩學(xué)院資金的來(lái)源主要靠捐贈(zèng)，包括來(lái)自個(gè)人和洛克菲勒基金會(huì)，只有極少部分來(lái)自英國(guó)政府（英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)）。而英國(guó)的制藥公司財(cái)力遠(yuǎn)遜于德國(guó)的公司，并且對(duì)青霉素項(xiàng)目不感興趣。由于二戰(zhàn)，政府能提供的資金非常有限。醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)每年提供的研究基金僅為300到550英鎊。即使來(lái)自洛克菲勒基金會(huì)的資金也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，比如在1936年基金會(huì)一次性提供了購(gòu)買精密儀器的資金只有250英鎊。錢恩的年薪只有200英鎊，持續(xù)的經(jīng)濟(jì)窘境使他長(zhǎng)期處于焦慮狀態(tài)。直到1939年，實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)濟(jì)情況才稍微好轉(zhuǎn)一些。洛克菲勒基金會(huì)那年提供了1300英鎊的資助，其中有300英鎊是希特利的薪水。

實(shí)驗(yàn)室在各項(xiàng)開(kāi)銷上能省就省。為了每年節(jié)省25英鎊，弗洛里關(guān)閉了樓里的電梯。實(shí)驗(yàn)室的舊冰箱以前是手動(dòng)的---如果看管人覺(jué)得冰箱溫度高了，就把壓縮機(jī)打開(kāi)開(kāi)始制冷。錢恩負(fù)責(zé)擴(kuò)大和改造冰箱，最后花銷超出預(yù)算15英鎊。為此事弗洛里大發(fā)雷霆，并在隨后的數(shù)年里時(shí)不時(shí)地跟錢恩提起此事，直到1948年錢恩離開(kāi)鄧恩學(xué)院。

雖然在資金困窘的條件下最能展現(xiàn)希特利的心靈手巧，但在遇到特別棘手的問(wèn)題時(shí)，希特利也只能采取極端手段。為了培養(yǎng)足夠量的青霉菌，希特利需要足夠大的容器。于是學(xué)院廚房里的烤盤和糕點(diǎn)器皿總是莫名其妙地丟失。16個(gè)便盆神秘地從距離病理實(shí)驗(yàn)室1.5英里的牛津大學(xué)醫(yī)院消失，又神秘地出現(xiàn)在病理實(shí)驗(yàn)室里。

榮譽(yù)和沖突

1940年8月24日，弗萊明論文發(fā)表之后又過(guò)了11年零5個(gè)月，幾乎在德軍轟炸機(jī)開(kāi)始大規(guī)模地出現(xiàn)在倫敦上空的同時(shí)，弗洛里團(tuán)隊(duì)的關(guān)于青霉素的論文在著名醫(yī)學(xué)期刊“柳葉刀”上發(fā)表。論文只有短短兩頁(yè)，描述了青霉素在小鼠實(shí)驗(yàn)中對(duì)葡萄球菌，鏈球菌和梭菌等病原體引起的感染的療效。

弗洛里團(tuán)隊(duì)成員之間一直有著各種沖突。弗洛里要花很大精力平衡內(nèi)部的各種關(guān)系。在經(jīng)歷了幾次對(duì)論文署名順序的激烈爭(zhēng)論后，弗洛里干脆規(guī)定實(shí)驗(yàn)室的所有論文的作者按姓名字母順序排序。這篇“柳葉刀”論文就是這樣的。1941年弗洛里和希特利因?yàn)榍嗝顾財(cái)U(kuò)大化生產(chǎn)一事去美國(guó)。弗洛里沒(méi)有帶上錢恩，甚至都沒(méi)有事先通知他。雖然美國(guó)之行和錢恩的工作關(guān)系不大---他的主要任務(wù)是結(jié)晶青霉素，解決它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，錢恩還是大為惱火。他已經(jīng)意識(shí)到青霉素有可能讓他得諾貝爾獎(jiǎng)。他最大的擔(dān)心是弗洛里把他的榮譽(yù)奪走。作為一個(gè)猶太裔移民，他對(duì)自己有可能受到的不公平待遇極為敏感。（錢恩在戰(zhàn)后才知道，他在德國(guó)的母親和妹妹于1942年死于納粹集中營(yíng)里。）他從未信任過(guò)弗洛里，而弗洛里對(duì)他的態(tài)度也一直很惡劣。

使事情更為復(fù)雜的是，弗洛里的夫人和情人都在他的實(shí)驗(yàn)室里工作。大家基本是捏著鼻子容忍著彼此，竟然創(chuàng)造了改變世界的成果。

青霉素引起了媒體的注意，也引發(fā)了對(duì)這一成果的榮譽(yù)的爭(zhēng)奪。40年9月2日，59歲的弗萊明突然出現(xiàn)在鄧恩學(xué)院。據(jù)他說(shuō)，他是想來(lái)看看用“我的舊青霉素”已經(jīng)做了什么。錢恩大吃一驚，“天啊，他還活著？！”

臨床

1941年1月，希特利的"作坊"已經(jīng)生產(chǎn)出足夠多的青霉素，甚至達(dá)到了用到病人身上的量。服用青霉素的第一個(gè)志愿者是Elva Akers, 一個(gè)癌癥晚期病人。在注射了100毫克青霉素后，Akers幾乎立刻發(fā)高燒，并不時(shí)有癲癇發(fā)作。弗洛里和同事們的心都沉到了谷底。但錢恩和另一位化學(xué)家亞伯拉罕很快找到原因。引起Akers發(fā)燒的并不是青霉素，而是樣品中混有的雜質(zhì)。他們又用更嚴(yán)格的提純方法---將樣品反復(fù)過(guò)層析柱---制備了更純的樣品。第二次注射后，Akers沒(méi)有任何不良反應(yīng)，既不發(fā)燒也不顫抖。

青霉素在人體的安全性被初步證明，下一步要看它的療效了。用青霉素治療的第一個(gè)病人是阿爾伯特?亞歷山大（Albert Alexander）。他是一個(gè)警察，1940年9月在自己家的玫瑰花園干活時(shí)被花刺劃破臉。細(xì)菌--至少包括鏈球菌和葡萄球菌--的感染先從傷口開(kāi)始，進(jìn)而擴(kuò)散到頭皮。他住院后，盡管服用了磺胺藥，病情還是越來(lái)越嚴(yán)重，感染已進(jìn)到了肺部。到41年2月，亞歷山大渾身流膿，甚至左眼都有膿腫。他后來(lái)很快失去了左眼。

2月12日，200毫克的青霉素液（很久以后醫(yī)生們才知道，這時(shí)樣品的青霉素濃度不到5%）通過(guò)靜脈注射進(jìn)入到亞歷山大的體內(nèi)，之后每隔3小時(shí)再注射100毫克。僅過(guò)了一天，亞歷山大已經(jīng)有了驚人的改善：他的燒退了，不流膿了，臉也不腫了。他甚至可以進(jìn)食了。

問(wèn)題是實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)青霉素的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上病人消耗的速度---病人一小時(shí)的劑量需要希特利的機(jī)器連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)幾天制備。弗洛里團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)知道，青霉素可以很快通過(guò)尿液排到體外，尿中的青霉素仍有活性。所以醫(yī)生每次給藥后又多了一步，收集亞歷山大的尿，再用自行車送到鄧恩實(shí)驗(yàn)室回收青霉素。（是的，這家醫(yī)院就是一年前16個(gè)便盆不翼而飛的那家。）

與亞歷山大同期接受青霉素治療的還有另外一個(gè)病人，亞瑟?瓊斯（Arthur Jones）, 一個(gè)15歲的男孩兒。他是因?yàn)橥尾渴中g(shù)而受到感染。他和亞歷山大接受同樣的療程、同樣的劑量。到2月底，所有的青霉素，包括回收的，都用光了。瓊斯活下來(lái)了，而亞歷山大沒(méi)有。他于3月15日病逝。

在1941年的夏天，牛津團(tuán)隊(duì)用青霉素治療了更多的病人---主要以兒童為主，因?yàn)閮和枰膭┝啃　?/p>

要想進(jìn)行更大的臨床實(shí)驗(yàn)，要想用青霉素挽救更多的生命，僅靠鄧恩實(shí)驗(yàn)室顯然是不行的。下一輪擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)就需要數(shù)千克的純青霉素。在整個(gè)英國(guó)也找不到這種生產(chǎn)能力。在二戰(zhàn)的戰(zhàn)火席卷歐洲大陸時(shí)，世界上只有一個(gè)地方可以將青霉素產(chǎn)業(yè)化---美國(guó)。

產(chǎn)業(yè)化

美國(guó)之行和北方實(shí)驗(yàn)室

1941年7月2日，在洛克菲勒基金會(huì)的資助下，弗洛里和希特利幾經(jīng)周折，到達(dá)美國(guó)東海岸，尋求解決青霉素工業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題。他們隨身攜帶的最大的一筆財(cái)富是幾小瓶青霉素粉和青霉菌孢子。在這次高效率的行程中，通過(guò)朋友的介紹和洛克菲勒基金會(huì)的牽線，他們有機(jī)會(huì)和幾個(gè)關(guān)鍵人物見(jiàn)面討論，包括美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)執(zhí)行委員會(huì)主席羅斯?哈里森 (Ross Harrison)、美國(guó)農(nóng)業(yè)部植物工業(yè)局的一名真菌學(xué)家Charles Thom、美國(guó)科學(xué)研究與發(fā)展辦公室（OSRD）的醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（CMR）主席里查茲（Alfred Newton Richards）。

當(dāng)時(shí)美國(guó)領(lǐng)先世界的是農(nóng)業(yè)。農(nóng)場(chǎng)、森林和牧場(chǎng)占全國(guó)經(jīng)濟(jì)的20%。與農(nóng)業(yè)有關(guān)的科研項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)室遍布全國(guó)，但最著名的是農(nóng)業(yè)部的四大科研中心。7月14日，弗洛里和希特利拜訪了位于伊利諾州皮奧里亞市（Peoria, Illinois）的北方地區(qū)研究實(shí)驗(yàn)室（簡(jiǎn)稱“北方實(shí)驗(yàn)室”），四大中心之一。在隨后的幾年里，北方實(shí)驗(yàn)室將完成將青霉素產(chǎn)業(yè)化最迫切的三項(xiàng)任務(wù)：1）找到了產(chǎn)率最高的青霉菌菌株; 2）找到最佳培養(yǎng)基配方，縮短霉菌的生長(zhǎng)周期; 3）改善發(fā)酵技術(shù)。用傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)打比方的話，他們找到了“更好的種子，更好的土壤，更好的種植和收獲技術(shù)”。

“更好的種子”     在弗洛里訪問(wèn)之前，北方實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)通知科研人員在全世界范圍尋找、收集不同菌株的青霉菌。但產(chǎn)率最高的菌株是實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的一名叫瑪麗?亨特（Mary Hunt) 實(shí)驗(yàn)員找到的。她經(jīng)常去逛皮奧里亞的農(nóng)貿(mào)市場(chǎng), 看到發(fā)霉的水果和蔬菜就兩眼放光。1943年，她中了大獎(jiǎng), 淘了一個(gè)發(fā)霉的哈密瓜。20世紀(jì)40年代末期，世界上幾乎所有青霉素都來(lái)自那個(gè)哈密瓜上的霉菌及其后代。

“更好的土壤”    在尋找最適培養(yǎng)基配方的過(guò)程中，北方實(shí)驗(yàn)室也比較運(yùn)氣。在四十年代，美國(guó)盛產(chǎn)玉米。北方實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)主要任務(wù)是找到玉米等過(guò)剩農(nóng)作物的工業(yè)用途。玉米漿是制玉米淀粉的副產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)室的微生物和真菌學(xué)家安德魯?莫耶(Andrew Moyer)和遠(yuǎn)道而來(lái)的希特利合作, 在幾周之內(nèi)發(fā)現(xiàn)玉米漿加上糖竟然能將青霉素的產(chǎn)率提高了一千倍!（但希特利又一次受到不公平的待遇: 莫耶后來(lái)在相關(guān)的論文和專利上只屬了自己的名字，而故意省略掉希特利的名字。）

“更好的種植和收獲技術(shù)”    青霉菌通過(guò)發(fā)酵產(chǎn)生青霉素（二級(jí)代謝產(chǎn)物）。但迄今為止，青霉菌只在培養(yǎng)基（通常是瓊脂）表面發(fā)酵。青霉素的生產(chǎn)受二維平面的限制，即使把培養(yǎng)基鋪成足球場(chǎng)那么大，產(chǎn)量也有限。北方實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵部門的負(fù)責(zé)人羅伯特·科格希爾（Robert Coghill）首先提出了把釀造啤酒的深度發(fā)酵法照搬過(guò)來(lái)，從二維變成三維培養(yǎng)。深度發(fā)酵法已經(jīng)被輝瑞用來(lái)生產(chǎn)檸檬酸。但與生產(chǎn)啤酒或檸檬酸不同的是，青霉素發(fā)酵生產(chǎn)需要很嚴(yán)格的無(wú)菌條件。到1941年秋季，皮奧里亞團(tuán)隊(duì)研制出一個(gè)類似攪拌洗衣機(jī)的旋轉(zhuǎn)鼓，還配有一個(gè)注射器，可以不斷地將無(wú)菌空氣引入到發(fā)酵液中。這樣的旋轉(zhuǎn)鼓將成為未來(lái)五年工業(yè)制造青霉素的主要裝置。

1941年9月，弗洛里結(jié)束了美國(guó)之行，回到了英國(guó)。但希特利沒(méi)有和他一起回來(lái)---按照弗洛里的指示，他先留在了北方實(shí)驗(yàn)室，1941年12月他又去默克公司工作了6個(gè)月，直到1942年7月才回到英國(guó)。除了幫助青霉素項(xiàng)目取得了巨大進(jìn)展外，希特利在美國(guó)的一年時(shí)間里收獲了也失去了一份短暫的愛(ài)情。在北方實(shí)驗(yàn)室工作時(shí)，他和也是剛來(lái)不久的瑞士訪問(wèn)學(xué)者吉塔·布克哈德(Gita Burkhard)相識(shí)、相愛(ài)。這段浪漫隨著吉塔于41年9月返回瑞士而結(jié)束。同許多戰(zhàn)亂中浮萍漂泊的戀情一樣，他們一旦分開(kāi)便再無(wú)相見(jiàn)之日。

美國(guó)現(xiàn)代制藥工業(yè)的誕生

OSRD的CMR負(fù)責(zé)人、弗洛里的朋友里查茲意識(shí)到青霉素對(duì)美國(guó)的重要性。1941年12月7日發(fā)生的日本襲擊珍珠港事件又增加了生產(chǎn)青霉素的迫切性。生產(chǎn)幾公斤的青霉素是不夠的，美國(guó)必須探索在戰(zhàn)斗中抗感染的各種可能手段，準(zhǔn)備的青霉素越多越好。里查茲開(kāi)始推動(dòng)了備戰(zhàn)的國(guó)家機(jī)器，并建立政府-企業(yè)聯(lián)盟共同解決青霉素問(wèn)題。對(duì)美國(guó)更為有利的是，由于英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)和洛克菲勒基金會(huì)的反對(duì)，牛津團(tuán)隊(duì)沒(méi)有對(duì)青霉素申請(qǐng)專利保護(hù)。青霉素的開(kāi)發(fā)權(quán)和生產(chǎn)技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)開(kāi)始被OSRD，美國(guó)制藥公司和農(nóng)業(yè)部控制。

美國(guó)政府需要招募合格的、足夠多的美國(guó)公司來(lái)提高青霉素產(chǎn)量。1943年，政府從申請(qǐng)的175家公司中選擇了17個(gè)，其中有現(xiàn)在大家都熟知的名字：默克，施貴寶、輝瑞、禮來(lái)、雅培和瑞士制藥公司羅氏在新澤西州的子公司。每個(gè)公司都被承諾可以免費(fèi)獲得關(guān)于青霉素發(fā)酵的所有信息，并可以獨(dú)立擁有自己在項(xiàng)目里產(chǎn)生的任何新技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。就這樣，美國(guó)與化工、制藥有關(guān)的公司被分為兩個(gè)陣營(yíng)：青霉素聯(lián)盟圈里的和圈外的。

這些圈里的公司當(dāng)時(shí)并不能算真正的制藥公司：默克的主要產(chǎn)品是維生素，施貴寶以外科手術(shù)用的麻醉劑而聞名，而輝瑞最賺錢的產(chǎn)品是檸檬酸。但入選青霉素項(xiàng)目改變了他們的未來(lái)，并給他們帶來(lái)了大量的實(shí)惠。僅在1943年，CMR就批準(zhǔn)了對(duì)青霉素進(jìn)行研究的總計(jì)超過(guò)270萬(wàn)美元的54份合同，并同意為生產(chǎn)商每百萬(wàn)單位的青霉素支付200美元。此外，由戰(zhàn)爭(zhēng)生產(chǎn)委員會(huì)批準(zhǔn)，制藥公司耗資近2300萬(wàn)美元建了16家新的青霉素工廠。作為鼓勵(lì)，政府允許像默克和輝瑞這樣的公司在記賬時(shí)把他們的投資貶值期定為五年，以獲得優(yōu)惠的稅收減免。戰(zhàn)爭(zhēng)生產(chǎn)委員會(huì)還花費(fèi)了將近800萬(wàn)美元的聯(lián)邦資金建了6家青霉素工廠。這些工廠在戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后被低價(jià)出售給私營(yíng)企業(yè)。

1944年8月14日Life雜志上刊登的青霉素生產(chǎn)的廣告

青霉素聯(lián)盟給制藥行業(yè)帶來(lái)了巨大的變化。在1929年左右，藥物開(kāi)發(fā)和制造業(yè)在美國(guó)利潤(rùn)最高的行業(yè)里只能排第16名，到1944年它躍居為最賺錢的。這種領(lǐng)先地位將持續(xù)近二十年。在青霉素聯(lián)盟之前，這個(gè)行業(yè)是分散的，由數(shù)百家公司組成，沒(méi)有一家擁有超過(guò)3％的全國(guó)市場(chǎng)。1944年，20家左右的公司成為行業(yè)的領(lǐng)頭者，他們的產(chǎn)品總計(jì)占所有藥物市場(chǎng)的80％，而該市場(chǎng)已增長(zhǎng)了十倍。這20名獲勝企業(yè)與其他公司的區(qū)別是，他們是圈里的，擁有青霉素合同。每個(gè)獲得OSRD生產(chǎn)合同的公司都很快超過(guò)了其同行。從經(jīng)濟(jì)角度而言，一份合同相當(dāng)于"增加300名研究人員或1000萬(wàn)美元的利潤(rùn)"。這相當(dāng)于把行業(yè)的其他競(jìng)爭(zhēng)者按著不讓動(dòng)彈，而讓圈里的企業(yè)先領(lǐng)跑二十年。

1942年，在丘吉爾的督促下，英國(guó)制藥公司也加入了青霉素?cái)U(kuò)大化生產(chǎn)。1943年，英國(guó)的青霉素產(chǎn)量和美國(guó)差不多，但到了1944年，英國(guó)的總產(chǎn)量只有美國(guó)的四十分之一。

后續(xù)科研

化學(xué)結(jié)構(gòu)

弗洛里很早就意識(shí)到，只有破解青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，才有可能弄清它的抗菌機(jī)理，才有可能進(jìn)一步改進(jìn)它的結(jié)構(gòu)和療效，才會(huì)充分發(fā)揮它在治療方面或科學(xué)突破的最大潛力。從1941年起，錢恩和亞伯拉罕繼續(xù)嘗試破解青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。他們不斷提純青霉素，并試圖拿到它的結(jié)晶。

1942年，牛津大學(xué)的化學(xué)晶體學(xué)實(shí)驗(yàn)室的多蘿西?霍奇金（Dorothy Hodgkin）開(kāi)始與錢恩合作。她是X射線晶體衍射專家。錢恩和亞伯拉罕提供青霉素的晶體，她來(lái)分析。這種合作持續(xù)了3年。1945年，霍奇金終于解出了青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1964年，霍奇金憑借破譯維生素B12的結(jié)構(gòu)而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。迄今她仍然是英國(guó)唯一的獲得諾貝爾獎(jiǎng)的女科學(xué)家。(霍奇金的故事很多很精彩。她熱愛(ài)中國(guó)，曾多次訪問(wèn)中國(guó)。英國(guó)前首相撒切爾夫人是她的學(xué)生。她燦爛的一生需要我們仔細(xì)研讀。）

諾貝爾獎(jiǎng)

在青霉素開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，弗洛里團(tuán)隊(duì)不是一個(gè)完美的團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)主要成員來(lái)自三個(gè)不同的國(guó)家，雖然性格不合，但才能高度互補(bǔ)。弗洛里雖然有很多瑕疵，但他是一個(gè)承前啟后的關(guān)鍵人物，也是一個(gè)成功的領(lǐng)導(dǎo)。他知道雇人就雇最強(qiáng)的，即使自己不喜歡對(duì)方。他有遠(yuǎn)見(jiàn)---他意識(shí)到要想大規(guī)模生產(chǎn)青霉素，美國(guó)是最合適的地方。他有網(wǎng)絡(luò)---他依靠幾個(gè)朋友和熟人使他和希特利的美國(guó)之行取得最大效果。

弗萊明、弗洛里、錢恩、希特利這些科學(xué)上的巨匠在生活中也是普普通通的人。他們也有喜怒哀樂(lè)。他們也會(huì)受欲望、虛榮心和恐懼所支配。當(dāng)后人們仰望著他們立起的豐碑時(shí)，很少有人會(huì)知道他們?cè)?jīng)的焦慮和掙扎。

硝煙散盡，塵埃落定。1945年9月2日，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束。同年12月，弗洛里、弗萊明和錢恩因?yàn)榍嗝顾囟皇谟柚Z貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

而做出巨大貢獻(xiàn)的希特利無(wú)緣諾貝爾獎(jiǎng)，不能不說(shuō)是一種遺憾。他是青霉素背后的無(wú)名英雄。

45年12月10日。在二戰(zhàn)結(jié)束后的第99天，在斯德哥爾摩舉行的諾貝爾獎(jiǎng)晚宴上，諾貝爾醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系主任Theorell教授向三位獲獎(jiǎng)?wù)咧略~說(shuō)："這一成果需要多年的辛勤工作，準(zhǔn)確的直覺(jué)，深刻而廣泛的知識(shí)，密切的團(tuán)隊(duì)合作和一些運(yùn)氣。在歷史上最大的這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，你們把青霉素奉獻(xiàn)給全人類。但青霉素的用途只與和平有關(guān)。它連一只小鼠都傷害不了，卻能治愈一個(gè)人。"

弗洛里從瑞典領(lǐng)獎(jiǎng)回來(lái)，帶了一套藍(lán)色的葡萄酒杯送給希特利。希特利把它們擺放在櫥柜里，但從來(lái)沒(méi)有用過(guò)。他偶爾會(huì)拿出來(lái)看看---他喜歡這些酒杯的顏色。數(shù)年以后，有幾個(gè)酒杯摔碎了，他也絲毫不介意。他早已看淡世間滄桑。生活還要前行，科研依然繼續(xù)。

結(jié)語(yǔ)

青霉素在德國(guó)

到二戰(zhàn)結(jié)束，青霉素一直掌握在盟國(guó)手里。德國(guó)在二戰(zhàn)期間未能開(kāi)發(fā)、使用青霉素令人費(fèi)解，但我們推斷可能有以下幾個(gè)原因：1）德國(guó)雖然在化工上處于領(lǐng)先的地位，但大部分化工資源被用來(lái)生產(chǎn)別的軍需品: 橡膠和汽油。2）德國(guó)制藥企業(yè)的強(qiáng)項(xiàng)是化工合成, 在發(fā)酵生產(chǎn)方面并不占優(yōu)勢(shì)。德國(guó)科學(xué)家也因?yàn)榛前匪幍某晒Χp視青霉素。他們認(rèn)為青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚，只能用“原始”的發(fā)酵方法生產(chǎn)，是科學(xué)的倒退。3）等德國(guó)人開(kāi)始重視青霉素時(shí)，已經(jīng)太晚了。到1945年，德國(guó)每月僅生產(chǎn)30克青霉素，只夠治療50名左右病人。在二戰(zhàn)末期, 德國(guó)僅有的生產(chǎn)青霉素的廠房也被盟軍轟炸殆盡。

青霉素的影響和意義

青霉素的成功開(kāi)啟了抗生素的黃金時(shí)代。1943年，還在讀博士的艾伯特?斯卡茲（Albert Schatz）在美國(guó)發(fā)現(xiàn)了鏈霉素。1945年，意大利藥理學(xué)家朱塞貝?布羅楚（Giuseppe Brotzu）發(fā)現(xiàn)了和青霉素機(jī)理類似的頭孢菌素。在隨后的兩年里，廣譜抗生素四環(huán)素和氯霉素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床上。50年代又目睹了紅霉素、甲氧西林的開(kāi)發(fā)和使用。

磺胺藥、青霉素和其它后續(xù)的抗生素使人類第一次可以治愈由細(xì)菌感染的疾病。人們的平均壽命大幅提高。僅以美國(guó)為例，從1938年到1956年，兒童疾病的死亡率下降了90％以上，人口平均壽命增加了十年以上。人口學(xué)家把這段時(shí)期稱為“死亡率轉(zhuǎn)變的重大拐點(diǎn)”。青霉素和其它抗生素創(chuàng)造了“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)奇跡的奇跡”。

青霉素的研發(fā)過(guò)程幾乎成為現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)過(guò)程的模板：生物現(xiàn)象的觀察、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人的安全性實(shí)驗(yàn)、擴(kuò)大化生產(chǎn)、臨床實(shí)驗(yàn)……和青霉素歷史不同的是, 在當(dāng)代藥物研發(fā)過(guò)程中，弄清化合物的分子結(jié)構(gòu)一定要先完成。

青霉素的獨(dú)特之處在于它是通過(guò)發(fā)酵過(guò)程生產(chǎn)的小分子藥。而這個(gè)發(fā)酵過(guò)程也成為如今生物蛋白藥的生產(chǎn)流程的模板。現(xiàn)各大藥廠廣泛使用的上游過(guò)程（細(xì)胞株的選擇和優(yōu)化、細(xì)胞培養(yǎng)和收集）和下游過(guò)程（細(xì)胞分離或裂解、藥物濃縮和提純）中的很多概念和技術(shù)都來(lái)源于青霉素的發(fā)酵過(guò)程。

青霉素和抗生素黃金年代也改變了醫(yī)生這個(gè)職業(yè)。在20世紀(jì)30年代，美國(guó)醫(yī)生的組成很雜，混有很多非正規(guī)治療師。因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)的歷史條件下，醫(yī)學(xué)院培訓(xùn)出來(lái)的醫(yī)生和其它流派的行醫(yī)者相比并不具優(yōu)勢(shì)---他們?cè)诓【腥炯膊∶媲岸家换I莫展。他們那時(shí)的主要職責(zé)不是治愈，而是安慰。但抗生素改變了一切。從磺胺、青霉素開(kāi)始，更多更強(qiáng)大的藥物的出現(xiàn)，使得醫(yī)療行業(yè)需要更加集中的控制和監(jiān)督。醫(yī)生增加了處方權(quán)---他們有權(quán)決定哪個(gè)患者用什么藥。越來(lái)越多的新藥被認(rèn)為藥性太強(qiáng)，副作用太大或者太容易被濫用而不能直接銷售給消費(fèi)者。醫(yī)生成為這些藥物的看門人。這些更有影響力的醫(yī)生以新的方式接受培訓(xùn)：醫(yī)學(xué)院校日益重視建立在最新，最“科學(xué)”的研究基礎(chǔ)上的分子生物學(xué)，生理學(xué)，微生物學(xué)和藥理學(xué)等課程。沒(méi)有掌握新方法的醫(yī)師逐漸被邊緣化。

后抗生素時(shí)代

日月如梭，光陰荏苒。時(shí)間到了21世紀(jì)，抗生素抗性成為威脅人類生存的最大危機(jī)之一。細(xì)菌繁殖快，突變也快，而且它們之間可以交換對(duì)生長(zhǎng)有利的基因。從這點(diǎn)來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)對(duì)任何抗生素產(chǎn)生抗性的病菌只是早晚的事。但抗生素的濫用，尤其是在農(nóng)業(yè)和養(yǎng)殖業(yè)中的大規(guī)模使用，加速了這一過(guò)程。而對(duì)我們更為不利的是，今天新開(kāi)發(fā)的抗生素寥寥無(wú)幾。由于經(jīng)濟(jì)的原因，各大制藥公司沒(méi)有足夠的動(dòng)力去開(kāi)發(fā)新的抗生素。開(kāi)發(fā)任何新藥都耗資耗時(shí)，但抗生素上市后，或由于開(kāi)處方時(shí)的嚴(yán)格限制而銷量受到影響，或由于抗性病菌的出現(xiàn)和蔓延而很快失去使用價(jià)值。沒(méi)有國(guó)家的政策支持，藥廠連研發(fā)的成本都收不回來(lái)。

如果任由抗生素抗性的繼續(xù)惡化，人類很有可能進(jìn)入后抗生素時(shí)代，在一百年后再次對(duì)病菌感染無(wú)能為力。我們有可能又回到了文章開(kāi)頭那副漫畫(huà)里的時(shí)代。我們絕不希望看到，弗萊明、弗洛里、錢恩、希特利和霍奇金等人用汗水和才智換來(lái)的成果付之東流。群星閃耀的青霉素時(shí)代不應(yīng)該只是數(shù)萬(wàn)年來(lái)人類在微生物統(tǒng)治下奮起反抗的曇花一現(xiàn)。

自2016年以來(lái)，第一個(gè)已知的廣泛耐藥性傷寒疫情正在巴基斯坦蔓延。2018年2月，一個(gè)得了傷寒的嬰兒在巴基斯坦的一家醫(yī)院里接受治療。

參考資料：

[1]Miracle Cure: The Creation of Antibiotics and the Birth of Modern Medicine   William Rosen  Viking (2017)

[2]The Demon under the Microscope: From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor’s Heroic Search for the World’s First Miracle Drug  Thomas Hager   Three Rivers Press (2006)

[3]The Mold in Dr. Florey's Coat: The Story of the Penicillin Miracle   Eric Lax    Henry Holt and Co. (2004)

[4]http://www.wikipedia.org/

[5]http://zhidao.baidu.com

[6]Imaging the Post-Antibiotics Future  Maryn McKenna   11/20/2013 http://medium.com/@fernnews/imagining-the-post-antibiotics-future-892b57499e77

[7]‘We’re Out of Options’: Doctors Battle Drug-Resistant Typhoid Outbreak    Emily Baumgaertner   The New York Times 04/13/2018

[8]http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/florey-speech.html

[9]微信公眾號(hào)禮來(lái)亞洲資本（ID：Lavfund），青霉素傳奇 （上），青霉素傳奇 （下），https://mp.weixin.qq.com/s/dARP49VieD7U0uPpWWf-bQ