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（圖片來源：Nat. Commun.）

多取代烯烴，廣泛存在于天然產物、生物活性分子和材料科學中。同時，烯烴相對于極性官能團具有良好的反應性，為復雜分子的后期衍生化提供了多種可能。因此，烯烴的立體選擇性合成已成為研究的熱點，盡管此類反應已取得了一定進展，但對于三或四取代烯烴的立體選擇性合成仍具有挑戰。此外，Ni-催化炔烴的碳雙官能團化反應，作為合成多取代烯烴的理想途徑，但由于難以形成Csp2-Csp3鍵，從而使炔烴的烷基化更具挑戰。為了解決上述問題，化學家已設計出三種可行的策略。第一種策略，通過Ni-催化炔烴的自由基加成、重組以及與芳基金屬試劑的偶聯，從而形成反式選擇性的烯烴產物，但獲得三取代烯烴的范圍有限（Fig. 1a, top）。第二種策略，通過炔烴的碳金屬化以生成乙烯基鎳配合物，然后進行親電反應，從而獲得順式選擇性的烯烴產物，但存在區域選擇性問題，并且只適用于具有電性和位阻差異的炔烴（Fig. 1a, bottom）。上述兩種策略，均需使用敏感的有機金屬試劑，并且可應用于炔烴的烷基芳基化和二芳基化，由于難以形成第二個Csp2-Csp3鍵，因此無法進行二烷基化反應。第三種策略是通過Ni(0)與炔烴進行氧化環化反應，形成Ni(II)環狀中間體，然后進行σ-鍵復分解或用有機金屬試劑進行金屬轉移以形成第二個碳-碳鍵（Fig. 1b）。已報道關于炔烴的串聯氧化環化反應，其中C=C/C=N/C=O與不同的有機金屬試劑（RM）反應生成各種取代的烯烴（Fig. 1b, top）。2018年，Montgomery課題組報道了鎳催化內炔烴與醛的分子內氧化環化反應，然后與烷基溴偶聯，從而獲得具有環取代的四取代烯丙基醚化合物（Fig. 1b, bottom）。然而，對于炔烴分子間的二聯烷基化通用方法尚未開發。若通過炔烴與烯酮的分子間氧化環金屬化作用，然后再與鹵代烷經親電偶聯反應，則可依次形成兩個Csp2-Csp3鍵，從而獲得一系列三或四取代的烯烴（Fig. 1c）。同時該策略也存在一定的挑戰，如將有機鎳/鋅物種親核加成到烯酮上，β-H消除烷基鎳中間體，在還原條件下烷基鹵的自偶聯/脫鹵和烯酮的低聚等副反應等。

（圖片來源：Nat. Commun.）

作者以1-己炔（1a），2-環己烯-1-酮（2a）和1-溴丁烷（3a）作為模型底物，進行大量條件的篩選（Table 1）。篩選結果表明，當使用NiBr2·DME（10 mol％）為催化劑，4-氰基吡啶（5 mol％，A1）為配體，同時加入氯化鈰（0.8當量），碘化鉀（2.0當量），鋅（4.5當量），水（1.5當量），可在DMF溶劑中室溫反應，獲得66％收率的二烷基化產物4a。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳條件之后，作者首先對炔烴的范圍進行了擴展（Fig. 2）。一系列具有末端脂肪族炔烴底物，均可順利反應，獲得相應的產物4a-4j。其中，對于天然產物和藥物分子（如雌酮和奧沙普秦）的后期功能化，可獲得相應的三烷基化產物4i和4j。值得注意的是，4a的克級規模實驗也取得了預期的結果。其次，具有各種給電子和吸電子基的末端芳基炔烴，均為合適的底物，從而獲得相應的產物5a-5l。此外，內炔烴也與反應體系兼容，從而獲得相應的四取代烯烴6a-6i。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對親電試劑的范圍進行了擴展（Fig. 3）。具有不同鏈長度的脂肪族烷基溴化物，均以中等至良好的收率獲得三或四取代的烯烴7a-7l。同時，具有烯烴或炔烴的烷基溴底物，同樣可以順利反應，獲得產物7m和7n，且雙鍵和三鍵保持完整。其次，對于一些敏感的基團，如酯和酰胺，也與體系兼容，獲得相應的產物7o-7r。仲烷基鹵化物，也以52％的收率形成產物7s。然而，叔烷基鹵化物不能形成所需的產物。此外，各種環狀和非環狀烯酮均能順利進行二烷基化反應，從而獲得相應的產物8a-8i（Fig. 3, bottom）。

此外，該策略也可作為合成無任何官能團的三或四取代全碳烯烴的通用合成方法（Fig. 4）。如將羰基還原后，可獲得高收率全碳烯烴9a-9f。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步證明反應的實用性，作者對產物進行了后期的衍生化（Fig. 5）。如4a經還原性胺化形成胺（10，58％），經羰基的還原形成醇（11，90％），經Wittig反應形成二烯（12，76%），經環氧化形成環氧化物（13，60%）。同時，可經位點選擇性去氫化形成二烯酮14，收率70％。4a在氧化條件下可進行芳構化，獲得61％收率的苯酚15。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的對照實驗（Fig. 6）。首先，在標準條件下使用4當量D2O代替H2O，獲得72％收率的6a-d，其中α-位被氘化96％。而以6a為底物時，未發現氘化產物6a-d。當使用氘代苯乙炔底物時，獲得42％收率的5a-d，而α-位未被氘化（Fig. 6a-6c）。這些結果表明，酮的α-質子來自水，并不能與周圍環境交換。其次，通過自由基鐘實驗，獲得58％收率的二烯酮16，而沒有形成16'（Fig. 6d）。同時，通過自由基環化/交叉偶聯過程，可將17轉化為18，收率為16％，同時形成副產物19和20，且未檢測到無環產物18'（Fig. 6e）。若向反應體系加入TEMPO，則反應被抑制。此外，通過HRMS檢測到化合物21和22的形成（Fig. 6f）。上述結果表明，反應涉及烷基自由基的參與。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者提出了一種可能的反應機理（Fig. 7）。首先，Zn還原Ni(II)形成Ni(0)，再與炔烴和烯酮經氧化環金屬化形成環狀中間體A（與中間體B處于平衡狀態）。隨后，在路易斯酸（CeCl3或ZnBr2）存在下，形成中間體C，再經質子化，從而生成中間體D。緊接著，通過Zn還原形成Ni(I)中間體E，再經單電子轉移、自由基重組、氧化加成，從而形成Ni(III)中間體G。最后，經還原消除從而獲得最終產物，并完成催化循環。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結：南方科技大學舒偉課題組報道了一種鎳催化炔烴、烯酮和烷基鹵化物的分子間二烷基化反應，從而獲得三或四取代烯烴衍生物。同時，該反應無需導向基團或活化基團，避免了有機金屬試劑的預制備，并且具有優異的區域和立體選擇性。此外，通過對產物后期的衍生化，進一步證明了反應的實用性。