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人物小傳

李文輝，男，漢族，1971年出生于甘肅省蘭州市。北京生命科學研究所資深研究員。

1994年獲得蘭州大學醫學院醫學學士學位；1997年獲得蘭州生物制品研究所免疫學碩士學位；2001年， 獲得原中國協和醫科大學（北京協和醫學院)中國醫學科學院病原生物學博士學位。2001年9月——2004年5月， 在哈佛大學醫學院從事博士后研究；2004年6月——2007年9月，任哈佛大學醫學院講師,從事研究工作; 2007年10月回國加盟北京生命科學研究所，歷任研究員、資深研究員。

李文輝的研究領域集中于重要病毒感染的分子機制及其防治。主要成果包括：發現非典病毒(SARS-CoV)的受體ACE2；發現乙型肝炎病毒(HBV)及丁型肝炎病毒(HDV)感染肝細胞的關鍵受體是鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白(NTCP)。近年來主要致力于乙型肝炎病毒研究和相關藥物開發。

隋建華，女，漢族，1972年出生于山東省壽光市。北京生命科學研究所研究員，生物制品中心主任。

1994年，蘭州大學醫學院臨床醫學學士；1997年，蘭州大學醫學院心血管內科學碩士；2000年， 原中國協和醫科大學中國醫學科學院血液學研究所病理生理學博士；2000——2004年， 哈佛大學醫學院丹娜法伯癌癥研究所從事博士后工作；2004——2011年， 任哈佛大學醫學院丹娜法伯癌癥研究所講師；2012年至今，任北京生命科學研究所研究員，生物制品中心主任。

隋建華的研究領域集中干重要感染性疾病、惡性腫瘤及自身免疫疾病相關的抗體藥物研發。主要成果包括：發現了針對高度變異的流感病毒的廣譜中和抗體及抗原表位。

隋建華（趙永新 攝）

李文輝（趙永新 攝）

撰文 | 趙永新

2018年2月14日是農歷臘月二十九，西方的情人節，我去北京生命科學研究所采訪湯楠、邵峰兩位老師，結束時已快下午5點。到李文輝老師的辦公室時，他還在那里等我——昨晚我跟他約好， 今天下午來看他。

“不好意思，讓你久等了。” 我抱歉地說。

“沒事，我也剛收拾完。” 他的實驗室里只有兩個學生，其余的都回家過春節了。他穿上羽絨服、拿起背包：“走，咱們到建華辦公室，她在等我們。”

建華即他的愛人隋建華，北生所生物制品中心主任。李文輝的主攻方向是乙型肝炎病毒感染機制，隋建華的專長是抗體工程。夫婦倆分別于2007年、2011年回國，加盟北生所。在隋建華的協助下，經過5年的艱苦努力，李文輝團隊于2012年11月在世界上首次發現了乙型肝炎病毒(HBV)和丁型肝炎病毒(HDV)進入人體細胞的關鍵受體——鈉離子牛磺膽酸共轉運蛋白(NTCP)。在此基礎上，他們繼續合作，開發治療乙型肝炎的抗體藥物。

2018年2月，李文輝、隋建華在隋建華辦公室合影（趙永新 攝）

隋建華的辦公室在二樓，我們到那兒的時候，她正伏在辦公桌前，在一個記事本上寫著什么。

隋建華個子不高，齊耳的短發、單純的微笑，使她看上去像個大學一年級的新生。見我們進去，她把記事本合上，笑著把我們讓進辦公室里側一間兼作休息室的小會議室。會議室里側靠墻，是一張大的黑沙發，沙發對面的墻上掛著一塊小黑板，下面擺著兩個小圓凳。

我和李老師坐沙發，隋老師拉了一張小圓凳，靠著墻坐在我倆對面。

“真是快啊，馬上又一年了。”很是疲憊的隋老師不無感慨地說，“看我們過的什么日子啊，天天在實驗室里瞎忙活。”

“隋老師可別這么說，你們可是在做開天辟地的大事。” 我認真地說

事實上也是如此。

看一看這組數字就知道了：據世界衛生組織( WHO)2016年7月的相關報道，當時中國約有9000萬慢性乙型肝炎患者，其中2800萬人需要治療。慢性HBV感染是導致肝硬化、肝癌的重要病因；丁型肝炎病毒(HDV)是HBV的衛星病毒，在所有HBV感染者中，約有1500萬人同時感染HDV。

李文輝和隋建華的開創性工作，是找到HBV和HDV感染人體細胞的關鍵受體，并以此為基礎，開發治療乙型肝炎的藥物。

所里會全力支持你

2007年10月底，在美國哈佛大學醫學院從事艾滋病和SARS冠狀病毒研究的李文輝回國，到北生所另起爐灶：帶領新招聘的助手和學生，做令許多同行望而卻步的課題——尋找HBV受體。

原來，乙型肝炎病毒要想感染人類，必須先與細胞膜上的一個蛋白結合，然后才能進人宿主細胞——這個蛋白就是HBV受體。只有找到這個受體，才能深入了解乙型肝炎的感染機制，建立更好的體外和動物研究模型，進而開發出有效的治療藥物。

自乙型肝炎病毒被發現以來，全世界許多頂尖科學家都在苦苦尋找它的受體。但是，40多年過去了，科學家們都無功而返。

“我可以做相對容易、好發論文的課題，但我想找HBV的受體，因為這是這個研究領域最難也是最亟待解決的關鍵問題。”李文輝找到北生所所長王曉東征求意見，“雖然可能我們做不出來。”

之所以做這個決定，既緣于李文輝早年在國內醫院實習時切身感受到的乙型肝炎患者的痛苦，也因為這項工作巨大而迫切的現實需要：我國每年因乙型肝炎及相關疾病死亡的人數在30萬人左右(參考2016年7月世界衛生組織的相關報道)，而目前已有的藥物均不能根治乙型肝炎，患者必須終身服藥。

李文輝知道，做HBV受體難度極大、風險極高，很可能勞而無功。但是，他對王曉東說：“只要這個課題有價值、有意義，就不該怕困難和風險。”

“你都不怕失敗，我還怕什么?”王曉東說，“所里會全力支持你！”

2002年秋，李文輝、隋建華在波士頓哈佛大學醫學院

直徑只有40納米的“毒蘑菇”

課題選定之后，李文輝沒有“直奔主題”，而是先帶領學生們“打地基”：搜集、查閱國內外已發表過的相關論文，辨別真偽、分析方法、總結教訓，尋找可能提供啟示的蛛絲馬跡.....

“地基”打得差不多了之后，他們購買了兩只樹鼩，試著把這種外形酷似松鼠的類靈長類小動物養活。原來，不同于其他病毒，HBV不會感染小鼠、猴子等常用的實驗動物，只感染人類、黑猩猩和樹鼩——在現有條件下，樹鼩是唯一的突破口。他們從樹鼩的體內取出肝臟細胞，進行體外培養，李文輝等通過不斷探索和努力，建立和優化了研究HBV的體外感染模型，團隊也邁上了發現乙型肝炎病毒受體的旅程。

樹鼩

然而，等待他們的，是非同尋常的挑戰。

乙型肝炎病毒幾乎是世界上最小的病毒，直徑只有40納米( 1納米= 0.001微米)。在幾萬倍的電子顯微鏡下，負責乙型肝炎感染的病毒蛋白看上去像個頭大、柄短的毒蘑菇；它鑲嵌在病毒包膜上，短柄前后4次跨過細胞膜——這一現象在病毒中非常特殊，很難用已有的實驗體系進行研究。

無功而返

時間流逝，他們夜以繼日，在不斷探尋中摸索前進。

在高通量測序中心蔡濤博士的幫助下，他們建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜；之后，再通過各種手段分析，尋找樹鼩肝細胞里可能與HBV結合的相關蛋白。

他們兵分兩路： 一路由博士生嚴歡帶隊，用“魚鉤”“釣”；另一路由博士后鐘國才帶隊，用排除法“篩查”。結果，幾個月過去了，兩路兵馬均無功而返。

“是不是這個受體根本就不存在？！”學生們陷人深深的困擾。此時，時間已過去了整整4年，團隊還沒有發表一篇論文。作為領隊，李文輝的壓力無疑是最大的。但經驗告訴他，他們可能已經到了黎明前最黑暗的時刻。

在一次討論會上，李文輝對學生們說：“這個受體是肯定存在的，只是它非常隱蔽，躲藏在很難察覺的地方——也許這個地方我們已經去過，只是沒有發現目標。”

至于論文，他說：“論文固然很重要，但比論文更重要的，是在研究過程中，自己的學術能力有沒有提高。我想同學們畢業時最重要的收獲，是你在這個過程中到底學到了什么東西。只要自己的能力提高了，即使這次沒有成功，今后肯定會有成功的機會。歸根到底，做出發現比發表論文更為重要。”

他鼓勵學生們：“我們既然已經走了這么遠，為什么不走得更遠些？”

“小金魚”現身

于是，大家又重新鼓起勇氣，繼續向前摸索。

關鍵時刻，李文輝的愛人、此前也在美國哈佛大學醫學院從事病毒和抗體藥物研發的隋建華加盟北生所。在她的幫助下，團隊對“漁具”進行了改進：設計了一個單克隆抗體位點加在“魚鉤”上，便于定向追蹤和捕捉；同時，嚴歡在原來的“魚鉤”上加一個“倒鉤”，防止狡猾的“小金魚”逃脫。經過改造后，“漁具”不但上了“雙保險”，而且增加了高靈敏的“跟蹤儀”。

利用改進后的方法及“漁具”，李文輝帶領學生繼續“釣魚”。目標終于出現——

2012年1月7日午夜過后，在蛋白質細中心主任陳涉的幫助下，通過質譜鑒定，景致毅在多條外形很相似的“魚”中找出了可能的“小金魚”；

1月11日凌晨，初次驗證結果表明，這條“小金魚”——鈉離子牛磺膽酸共轉運蛋白( 又稱“肝臟膽酸轉運蛋白”，NTCP)，很可能就是他們尋找了多年的HBV受體！

鐵證如山

但是，這只是初步的結果，還需要進一步的可靠驗證。此時已近年關，嚴歡、鐘國才、徐廣偉等幾位同學放棄回家過年，與李文輝、隋建華一起,繼續加班加點。

2012年1月27日是農歷大年初五。這天晚上，李文輝走后，嚴歡繼續留在實驗室工作。凌晨2點多，他得到了一個關鍵結果：把受體導入原來不能被丁型肝炎病毒感染的肝癌細胞，結果實現了感染！

興奮不已的他立刻給李文輝打了個電話:“鐵證如山，就是它了！”李文輝沒有嚴歡想象的那么激動：“應該沒錯。早點睡吧，明天還要繼續。”

他知道，這類驗證必須要做兩個：一個是功能獲得驗證，另一個是功能喪失驗證。嚴歡做的這次丁型肝炎病毒驗證，只是功能獲得實驗的一部分, 后面還有很多事情要做。

他們又繼續進行乙型肝炎病毒的功能獲得驗證。這一步難度更大，但它是證明NTCP是乙型肝炎病毒受體的關鍵證據。他們嘗試了多個方案，直到2012年3月中旬，通過改進細胞培養基的成分和培養方法，鐘國才和嚴歡先后成功確定了乙型肝炎病毒在原本不能感染的肝癌細胞上的感染。

同時，鐘國才還和徐廣偉等人花了幾周時間，分別完成了在人類肝細胞上受體的功能喪失驗證。

至此，他們分別從充分性和必要性兩個方面，驗證了NTCP就是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒特異性感染人類肝細胞的受體。

此后，團隊又夜以繼日做了大量的實驗，補充了許多新的數據，讓結果更加可靠,

2012年11月13日，文章終于在科學期刊Elife在線發表——這是李文輝實驗室成立5年多來發表的第一篇關于乙型肝炎的論文。

研究團隊的“全家福”，前排右一是李文輝，右三是嚴歡，后排左五是鐘國才

苦中苦之后的甜

大家的喜悅可想而知。正如隋建華所說：“與那些可以輕松得到的幸福相比，科學發現所帶來的快樂是無可比擬的，因為那是苦中苦之后的甜。”

該成果贏得了國際同行的高度認可。

“這篇文章有力證明了NTCP是HBV和HDV的受體。”Elife雜志的三位國際評審專家如此評論：“長期以來，人們直在尋找HBV受體，NTCP的發現是該領域的一項巨大進步，對于病毒性肝炎的基礎與臨床研究都將產生深遠的影響。”

法國國立輸血研究所資深肝炎分子病毒學家卡米爾·蘇銳博士評價說：“你們的研究成果是HBV研究領域里非常重要的突破，它解決了一個多年來困擾我們大家的難題。”

“我曾以為我們能夠第一個發表這項研究成果，但是事實上你們贏得了這場賽跑。我們對此并不嫉妒，而是衷心地祝賀——我們都將受益于此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領域國際專家、德國海德堡大學史蒂芬·伍本教授在電子郵件中說：“這一突出成果對HBV研究領域的影響不可低估，它將改變HBV領域內現行的研究模式，將可能幫助乙型肝炎治療新藥的發現而為乙型肝炎患者造福。”

乙型肝炎病毒是美國已故科學家巴魯克·布隆伯格在20世紀70年代發現的；以他的名字命名的研究所，是目前全球頂尖的乙型肝炎研究機構。

2016年6月，李文輝應邀到該研究所做交流講座。講完之后，巴魯克·布隆伯格當年的助手、白發蒼蒼的湯姆·倫敦走到李文輝身邊，緊緊握住他的手說：“真的很高興，你講了40多年來我們一直想知道的事。”

再接再厲

“找到HBV受體，等于打開了一扇門。”李文輝說：“其實門打開以后，新的問題更多，所有重要的科學發現在這點上是相通的。繼續前進，去挑戰新的未知前沿，我們責無旁貸。我們將繼續全力以赴往下做，直到最終解決實際問題。

李文輝和隋建華團隊分工協作、再接再厲：前者繼續在基礎研究上深挖，后者則聚焦抗體藥物開發。

“鐘國才和嚴歡畢業后，新來的學生也非常用心，相當有拼勁兒。我告訴他們晚上12點以后不許在實驗室干活，但是他們還是悄悄繼續做。我們選擇了重點方向，雖然大家并不熟悉，但都在全力以赴。” 李文輝很是欣慰，“我們的工作到目前還是領先的。一方面，我們建立了更為優化的細胞和動物模型，現在全球的同行都在使用這一工具；同時，我們對病毒慢性感染建立的分子基礎等有了更多了解，受體與病毒感染及肝癌等嚴重疾病的可能聯系也日漸清晰，很多新發現非常有意思。”

北京市科學技術委員會對他們的工作高度重視，專門撥款予以支持，乙型肝炎病毒的抗體藥物開發進展得比較順利。“這個抗體把受體和細胞之間的通道打斷，從而阻斷病毒進人新的宿主細胞，打破舊的循環，建立新的生態。” 隋建華說，“抗體的實驗階段已在2014年做完，現在正在推進臨床前研究。從日前來看，結果比較理想，上下游的生產工藝也基本過關，力爭盡早申請開展臨床試驗。”

萬里長征

經過6年的艱苦努力，李文輝和隋建華終于迎來了新的里程碑：2018年6月14日，國家藥品監督管理局藥品審評中心受理了他們開發的乙型肝炎單克隆抗體新藥HH003的臨床研究申請。

“我們想在臨床研究中測試它，單獨或和已有抑制病毒復制的藥物聯合使用，看是否能為患者提供更有效的治療手段。” 隋建華坦誠地說，“當然，因為這個藥物是真正的 ‘First-in-Class’(全球新藥)，臨床研究中間會發生什么，我們也不知道——所以， 最后能不能成功，都很難說。”

“應該沒什么問題吧?” 我對這個判斷多少有些失望——從尋找HBV受體到完成臨床前研究，他們已經做了整整12年！

“問題還是蠻多的。”李文輝摸摸腦袋，笑著說，“這個臨床研究是全球第一個，沒有什么經驗可以借鑒——連臨床標準都沒有， 真的是無人區。”

“如果一切順利，臨床研究大概在2018年9月份開始。但最后能不能成，誰也說不好，只有到三期臨床的最后一步才能確認。” 隋建華說，“我們所能做的，是盡己所能，一步一步往前走。”

“做完臨床一期，就能判斷 ‘成還是不成’ 吧?”

“可不能這么說！” 李文輝說了一件事：知名藥企默沙東開發的一款治療阿爾茨海默病的新藥，臨床三期已經做了一大半，前后花了數十億美元。但是，就在2018年2月中旬，默沙東對外宣布：停止該藥的臨床研究。

聽完這個，我既震驚又失望。

看著我臉上的表情，隋建華笑著說：“好的開端是成功的一半，我們的科學基礎還是不錯的。只要大方向沒錯、選的路子對，就會有到達終點的那一天吧 。”

2018年夏，李文輝、隋建華在北京生命科學研究所（趙永新 攝）

2016年5月完成初稿，2018年夏修改，節選自趙永新的新書《三代科學人》。

本文除了注明攝影者的圖片，其余均由李文輝、隋建華提供。

參考資料

[1] 知識分子（ID：The-Intellectual）,李文輝、隋建華：只管前行 莫問成敗,https://mp.weixin.qq.com/s/zDXb1r5zJfKWUrcpXN3dqg