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人物小傳

李文輝，男，漢族，1971年出生于甘肅省蘭州市。北京生命科學(xué)研究所資深研究員。

1994年獲得蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位；1997年獲得蘭州生物制品研究所免疫學(xué)碩士學(xué)位；2001年， 獲得原中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)博士學(xué)位。2001年9月——2004年5月， 在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究；2004年6月——2007年9月，任哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院講師,從事研究工作; 2007年10月回國(guó)加盟北京生命科學(xué)研究所，歷任研究員、資深研究員。

李文輝的研究領(lǐng)域集中于重要病毒感染的分子機(jī)制及其防治。主要成果包括：發(fā)現(xiàn)非典病毒(SARS-CoV)的受體ACE2；發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒(HBV)及丁型肝炎病毒(HDV)感染肝細(xì)胞的關(guān)鍵受體是鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)。近年來主要致力于乙型肝炎病毒研究和相關(guān)藥物開發(fā)。

隋建華，女，漢族，1972年出生于山東省壽光市。北京生命科學(xué)研究所研究員，生物制品中心主任。

1994年，蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)士；1997年，蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科學(xué)碩士；2000年， 原中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所病理生理學(xué)博士；2000——2004年， 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所從事博士后工作；2004——2011年， 任哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所講師；2012年至今，任北京生命科學(xué)研究所研究員，生物制品中心主任。

隋建華的研究領(lǐng)域集中干重要感染性疾病、惡性腫瘤及自身免疫疾病相關(guān)的抗體藥物研發(fā)。主要成果包括：發(fā)現(xiàn)了針對(duì)高度變異的流感病毒的廣譜中和抗體及抗原表位。

隋建華（趙永新 攝）

李文輝（趙永新 攝）

撰文 | 趙永新

2018年2月14日是農(nóng)歷臘月二十九，西方的情人節(jié)，我去北京生命科學(xué)研究所采訪湯楠、邵峰兩位老師，結(jié)束時(shí)已快下午5點(diǎn)。到李文輝老師的辦公室時(shí)，他還在那里等我——昨晚我跟他約好， 今天下午來看他。

“不好意思，讓你久等了?！?我抱歉地說。

“沒事，我也剛收拾完。” 他的實(shí)驗(yàn)室里只有兩個(gè)學(xué)生，其余的都回家過春節(jié)了。他穿上羽絨服、拿起背包：“走，咱們到建華辦公室，她在等我們。”

建華即他的愛人隋建華，北生所生物制品中心主任。李文輝的主攻方向是乙型肝炎病毒感染機(jī)制，隋建華的專長(zhǎng)是抗體工程。夫婦倆分別于2007年、2011年回國(guó)，加盟北生所。在隋建華的協(xié)助下，經(jīng)過5年的艱苦努力，李文輝團(tuán)隊(duì)于2012年11月在世界上首次發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎病毒(HBV)和丁型肝炎病毒(HDV)進(jìn)入人體細(xì)胞的關(guān)鍵受體——鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)。在此基礎(chǔ)上，他們繼續(xù)合作，開發(fā)治療乙型肝炎的抗體藥物。

2018年2月，李文輝、隋建華在隋建華辦公室合影（趙永新 攝）

隋建華的辦公室在二樓，我們到那兒的時(shí)候，她正伏在辦公桌前，在一個(gè)記事本上寫著什么。

隋建華個(gè)子不高，齊耳的短發(fā)、單純的微笑，使她看上去像個(gè)大學(xué)一年級(jí)的新生。見我們進(jìn)去，她把記事本合上，笑著把我們讓進(jìn)辦公室里側(cè)一間兼作休息室的小會(huì)議室。會(huì)議室里側(cè)靠墻，是一張大的黑沙發(fā)，沙發(fā)對(duì)面的墻上掛著一塊小黑板，下面擺著兩個(gè)小圓凳。

我和李老師坐沙發(fā)，隋老師拉了一張小圓凳，靠著墻坐在我倆對(duì)面。

“真是快啊，馬上又一年了?！焙苁瞧v的隋老師不無感慨地說，“看我們過的什么日子啊，天天在實(shí)驗(yàn)室里瞎忙活。”

“隋老師可別這么說，你們可是在做開天辟地的大事。” 我認(rèn)真地說

事實(shí)上也是如此。

看一看這組數(shù)字就知道了：據(jù)世界衛(wèi)生組織( WHO)2016年7月的相關(guān)報(bào)道，當(dāng)時(shí)中國(guó)約有9000萬慢性乙型肝炎患者，其中2800萬人需要治療。慢性HBV感染是導(dǎo)致肝硬化、肝癌的重要病因；丁型肝炎病毒(HDV)是HBV的衛(wèi)星病毒，在所有HBV感染者中，約有1500萬人同時(shí)感染HDV。

李文輝和隋建華的開創(chuàng)性工作，是找到HBV和HDV感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵受體，并以此為基礎(chǔ)，開發(fā)治療乙型肝炎的藥物。

所里會(huì)全力支持你

2007年10月底，在美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事艾滋病和SARS冠狀病毒研究的李文輝回國(guó)，到北生所另起爐灶：帶領(lǐng)新招聘的助手和學(xué)生，做令許多同行望而卻步的課題——尋找HBV受體。

原來，乙型肝炎病毒要想感染人類，必須先與細(xì)胞膜上的一個(gè)蛋白結(jié)合，然后才能進(jìn)人宿主細(xì)胞——這個(gè)蛋白就是HBV受體。只有找到這個(gè)受體，才能深入了解乙型肝炎的感染機(jī)制，建立更好的體外和動(dòng)物研究模型，進(jìn)而開發(fā)出有效的治療藥物。

自乙型肝炎病毒被發(fā)現(xiàn)以來，全世界許多頂尖科學(xué)家都在苦苦尋找它的受體。但是，40多年過去了，科學(xué)家們都無功而返。

“我可以做相對(duì)容易、好發(fā)論文的課題，但我想找HBV的受體，因?yàn)檫@是這個(gè)研究領(lǐng)域最難也是最亟待解決的關(guān)鍵問題。”李文輝找到北生所所長(zhǎng)王曉東征求意見，“雖然可能我們做不出來?！?/p>

之所以做這個(gè)決定，既緣于李文輝早年在國(guó)內(nèi)醫(yī)院實(shí)習(xí)時(shí)切身感受到的乙型肝炎患者的痛苦，也因?yàn)檫@項(xiàng)工作巨大而迫切的現(xiàn)實(shí)需要：我國(guó)每年因乙型肝炎及相關(guān)疾病死亡的人數(shù)在30萬人左右(參考2016年7月世界衛(wèi)生組織的相關(guān)報(bào)道)，而目前已有的藥物均不能根治乙型肝炎，患者必須終身服藥。

李文輝知道，做HBV受體難度極大、風(fēng)險(xiǎn)極高，很可能勞而無功。但是，他對(duì)王曉東說：“只要這個(gè)課題有價(jià)值、有意義，就不該怕困難和風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

“你都不怕失敗，我還怕什么?”王曉東說，“所里會(huì)全力支持你！”

2002年秋，李文輝、隋建華在波士頓哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院

直徑只有40納米的“毒蘑菇”

課題選定之后，李文輝沒有“直奔主題”，而是先帶領(lǐng)學(xué)生們“打地基”：搜集、查閱國(guó)內(nèi)外已發(fā)表過的相關(guān)論文，辨別真?zhèn)?、分析方法、總結(jié)教訓(xùn)，尋找可能提供啟示的蛛絲馬跡.....

“地基”打得差不多了之后，他們購(gòu)買了兩只樹鼩，試著把這種外形酷似松鼠的類靈長(zhǎng)類小動(dòng)物養(yǎng)活。原來，不同于其他病毒，HBV不會(huì)感染小鼠、猴子等常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，只感染人類、黑猩猩和樹鼩——在現(xiàn)有條件下，樹鼩是唯一的突破口。他們從樹鼩的體內(nèi)取出肝臟細(xì)胞，進(jìn)行體外培養(yǎng)，李文輝等通過不斷探索和努力，建立和優(yōu)化了研究HBV的體外感染模型，團(tuán)隊(duì)也邁上了發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒受體的旅程。

樹鼩

然而，等待他們的，是非同尋常的挑戰(zhàn)。

乙型肝炎病毒幾乎是世界上最小的病毒，直徑只有40納米( 1納米= 0.001微米)。在幾萬倍的電子顯微鏡下，負(fù)責(zé)乙型肝炎感染的病毒蛋白看上去像個(gè)頭大、柄短的毒蘑菇；它鑲嵌在病毒包膜上，短柄前后4次跨過細(xì)胞膜——這一現(xiàn)象在病毒中非常特殊，很難用已有的實(shí)驗(yàn)體系進(jìn)行研究。

無功而返

時(shí)間流逝，他們夜以繼日，在不斷探尋中摸索前進(jìn)。

在高通量測(cè)序中心蔡濤博士的幫助下，他們建立了樹鼩肝細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜；之后，再通過各種手段分析，尋找樹鼩肝細(xì)胞里可能與HBV結(jié)合的相關(guān)蛋白。

他們兵分兩路： 一路由博士生嚴(yán)歡帶隊(duì)，用“魚鉤”“釣”；另一路由博士后鐘國(guó)才帶隊(duì)，用排除法“篩查”。結(jié)果，幾個(gè)月過去了，兩路兵馬均無功而返。

“是不是這個(gè)受體根本就不存在？！”學(xué)生們陷人深深的困擾。此時(shí)，時(shí)間已過去了整整4年，團(tuán)隊(duì)還沒有發(fā)表一篇論文。作為領(lǐng)隊(duì)，李文輝的壓力無疑是最大的。但經(jīng)驗(yàn)告訴他，他們可能已經(jīng)到了黎明前最黑暗的時(shí)刻。

在一次討論會(huì)上，李文輝對(duì)學(xué)生們說：“這個(gè)受體是肯定存在的，只是它非常隱蔽，躲藏在很難察覺的地方——也許這個(gè)地方我們已經(jīng)去過，只是沒有發(fā)現(xiàn)目標(biāo)。”

至于論文，他說：“論文固然很重要，但比論文更重要的，是在研究過程中，自己的學(xué)術(shù)能力有沒有提高。我想同學(xué)們畢業(yè)時(shí)最重要的收獲，是你在這個(gè)過程中到底學(xué)到了什么東西。只要自己的能力提高了，即使這次沒有成功，今后肯定會(huì)有成功的機(jī)會(huì)。歸根到底，做出發(fā)現(xiàn)比發(fā)表論文更為重要?！?/p>

他鼓勵(lì)學(xué)生們：“我們既然已經(jīng)走了這么遠(yuǎn)，為什么不走得更遠(yuǎn)些？”

“小金魚”現(xiàn)身

于是，大家又重新鼓起勇氣，繼續(xù)向前摸索。

關(guān)鍵時(shí)刻，李文輝的愛人、此前也在美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事病毒和抗體藥物研發(fā)的隋建華加盟北生所。在她的幫助下，團(tuán)隊(duì)對(duì)“漁具”進(jìn)行了改進(jìn)：設(shè)計(jì)了一個(gè)單克隆抗體位點(diǎn)加在“魚鉤”上，便于定向追蹤和捕捉；同時(shí)，嚴(yán)歡在原來的“魚鉤”上加一個(gè)“倒鉤”，防止狡猾的“小金魚”逃脫。經(jīng)過改造后，“漁具”不但上了“雙保險(xiǎn)”，而且增加了高靈敏的“跟蹤儀”。

利用改進(jìn)后的方法及“漁具”，李文輝帶領(lǐng)學(xué)生繼續(xù)“釣魚”。目標(biāo)終于出現(xiàn)——

2012年1月7日午夜過后，在蛋白質(zhì)細(xì)中心主任陳涉的幫助下，通過質(zhì)譜鑒定，景致毅在多條外形很相似的“魚”中找出了可能的“小金魚”；

1月11日凌晨，初次驗(yàn)證結(jié)果表明，這條“小金魚”——鈉離子?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白( 又稱“肝臟膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”，NTCP)，很可能就是他們尋找了多年的HBV受體！

鐵證如山

但是，這只是初步的結(jié)果，還需要進(jìn)一步的可靠驗(yàn)證。此時(shí)已近年關(guān)，嚴(yán)歡、鐘國(guó)才、徐廣偉等幾位同學(xué)放棄回家過年，與李文輝、隋建華一起,繼續(xù)加班加點(diǎn)。

2012年1月27日是農(nóng)歷大年初五。這天晚上，李文輝走后，嚴(yán)歡繼續(xù)留在實(shí)驗(yàn)室工作。凌晨2點(diǎn)多，他得到了一個(gè)關(guān)鍵結(jié)果：把受體導(dǎo)入原來不能被丁型肝炎病毒感染的肝癌細(xì)胞，結(jié)果實(shí)現(xiàn)了感染！

興奮不已的他立刻給李文輝打了個(gè)電話:“鐵證如山，就是它了！”李文輝沒有嚴(yán)歡想象的那么激動(dòng)：“應(yīng)該沒錯(cuò)。早點(diǎn)睡吧，明天還要繼續(xù)。”

他知道，這類驗(yàn)證必須要做兩個(gè)：一個(gè)是功能獲得驗(yàn)證，另一個(gè)是功能喪失驗(yàn)證。嚴(yán)歡做的這次丁型肝炎病毒驗(yàn)證，只是功能獲得實(shí)驗(yàn)的一部分, 后面還有很多事情要做。

他們又繼續(xù)進(jìn)行乙型肝炎病毒的功能獲得驗(yàn)證。這一步難度更大，但它是證明NTCP是乙型肝炎病毒受體的關(guān)鍵證據(jù)。他們嘗試了多個(gè)方案，直到2012年3月中旬，通過改進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)基的成分和培養(yǎng)方法，鐘國(guó)才和嚴(yán)歡先后成功確定了乙型肝炎病毒在原本不能感染的肝癌細(xì)胞上的感染。

同時(shí)，鐘國(guó)才還和徐廣偉等人花了幾周時(shí)間，分別完成了在人類肝細(xì)胞上受體的功能喪失驗(yàn)證。

至此，他們分別從充分性和必要性兩個(gè)方面，驗(yàn)證了NTCP就是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒特異性感染人類肝細(xì)胞的受體。

此后，團(tuán)隊(duì)又夜以繼日做了大量的實(shí)驗(yàn)，補(bǔ)充了許多新的數(shù)據(jù)，讓結(jié)果更加可靠,

2012年11月13日，文章終于在科學(xué)期刊Elife在線發(fā)表——這是李文輝實(shí)驗(yàn)室成立5年多來發(fā)表的第一篇關(guān)于乙型肝炎的論文。

研究團(tuán)隊(duì)的“全家福”，前排右一是李文輝，右三是嚴(yán)歡，后排左五是鐘國(guó)才

苦中苦之后的甜

大家的喜悅可想而知。正如隋建華所說：“與那些可以輕松得到的幸福相比，科學(xué)發(fā)現(xiàn)所帶來的快樂是無可比擬的，因?yàn)槟鞘强嘀锌嘀蟮奶??！?/p>

該成果贏得了國(guó)際同行的高度認(rèn)可。

“這篇文章有力證明了NTCP是HBV和HDV的受體。”Elife雜志的三位國(guó)際評(píng)審專家如此評(píng)論：“長(zhǎng)期以來，人們直在尋找HBV受體，NTCP的發(fā)現(xiàn)是該領(lǐng)域的一項(xiàng)巨大進(jìn)步，對(duì)于病毒性肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究都將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?！?/p>

法國(guó)國(guó)立輸血研究所資深肝炎分子病毒學(xué)家卡米爾·蘇銳博士評(píng)價(jià)說：“你們的研究成果是HBV研究領(lǐng)域里非常重要的突破，它解決了一個(gè)多年來困擾我們大家的難題?！?/p>

“我曾以為我們能夠第一個(gè)發(fā)表這項(xiàng)研究成果，但是事實(shí)上你們贏得了這場(chǎng)賽跑。我們對(duì)此并不嫉妒，而是衷心地祝賀——我們都將受益于此，尤其是那些患者?！盚BV感染研究領(lǐng)域國(guó)際專家、德國(guó)海德堡大學(xué)史蒂芬·伍本教授在電子郵件中說：“這一突出成果對(duì)HBV研究領(lǐng)域的影響不可低估，它將改變HBV領(lǐng)域內(nèi)現(xiàn)行的研究模式，將可能幫助乙型肝炎治療新藥的發(fā)現(xiàn)而為乙型肝炎患者造福?！?/p>

乙型肝炎病毒是美國(guó)已故科學(xué)家巴魯克·布隆伯格在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的；以他的名字命名的研究所，是目前全球頂尖的乙型肝炎研究機(jī)構(gòu)。

2016年6月，李文輝應(yīng)邀到該研究所做交流講座。講完之后，巴魯克·布隆伯格當(dāng)年的助手、白發(fā)蒼蒼的湯姆·倫敦走到李文輝身邊，緊緊握住他的手說：“真的很高興，你講了40多年來我們一直想知道的事?！?/p>

再接再厲

“找到HBV受體，等于打開了一扇門?！崩钗妮x說：“其實(shí)門打開以后，新的問題更多，所有重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)在這點(diǎn)上是相通的。繼續(xù)前進(jìn)，去挑戰(zhàn)新的未知前沿，我們責(zé)無旁貸。我們將繼續(xù)全力以赴往下做，直到最終解決實(shí)際問題。

李文輝和隋建華團(tuán)隊(duì)分工協(xié)作、再接再厲：前者繼續(xù)在基礎(chǔ)研究上深挖，后者則聚焦抗體藥物開發(fā)。

“鐘國(guó)才和嚴(yán)歡畢業(yè)后，新來的學(xué)生也非常用心，相當(dāng)有拼勁兒。我告訴他們晚上12點(diǎn)以后不許在實(shí)驗(yàn)室干活，但是他們還是悄悄繼續(xù)做。我們選擇了重點(diǎn)方向，雖然大家并不熟悉，但都在全力以赴。” 李文輝很是欣慰，“我們的工作到目前還是領(lǐng)先的。一方面，我們建立了更為優(yōu)化的細(xì)胞和動(dòng)物模型，現(xiàn)在全球的同行都在使用這一工具；同時(shí)，我們對(duì)病毒慢性感染建立的分子基礎(chǔ)等有了更多了解，受體與病毒感染及肝癌等嚴(yán)重疾病的可能聯(lián)系也日漸清晰，很多新發(fā)現(xiàn)非常有意思?！?/p>

北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)對(duì)他們的工作高度重視，專門撥款予以支持，乙型肝炎病毒的抗體藥物開發(fā)進(jìn)展得比較順利?！斑@個(gè)抗體把受體和細(xì)胞之間的通道打斷，從而阻斷病毒進(jìn)人新的宿主細(xì)胞，打破舊的循環(huán)，建立新的生態(tài)?！?隋建華說，“抗體的實(shí)驗(yàn)階段已在2014年做完，現(xiàn)在正在推進(jìn)臨床前研究。從日前來看，結(jié)果比較理想，上下游的生產(chǎn)工藝也基本過關(guān)，力爭(zhēng)盡早申請(qǐng)開展臨床試驗(yàn)。”

萬里長(zhǎng)征

經(jīng)過6年的艱苦努力，李文輝和隋建華終于迎來了新的里程碑：2018年6月14日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理了他們開發(fā)的乙型肝炎單克隆抗體新藥HH003的臨床研究申請(qǐng)。

“我們想在臨床研究中測(cè)試它，單獨(dú)或和已有抑制病毒復(fù)制的藥物聯(lián)合使用，看是否能為患者提供更有效的治療手段?！?隋建華坦誠(chéng)地說，“當(dāng)然，因?yàn)檫@個(gè)藥物是真正的 ‘First-in-Class’(全球新藥)，臨床研究中間會(huì)發(fā)生什么，我們也不知道——所以， 最后能不能成功，都很難說?！?/p>

“應(yīng)該沒什么問題吧?” 我對(duì)這個(gè)判斷多少有些失望——從尋找HBV受體到完成臨床前研究，他們已經(jīng)做了整整12年！

“問題還是蠻多的。”李文輝摸摸腦袋，笑著說，“這個(gè)臨床研究是全球第一個(gè)，沒有什么經(jīng)驗(yàn)可以借鑒——連臨床標(biāo)準(zhǔn)都沒有， 真的是無人區(qū)。”

“如果一切順利，臨床研究大概在2018年9月份開始。但最后能不能成，誰也說不好，只有到三期臨床的最后一步才能確認(rèn)。” 隋建華說，“我們所能做的，是盡己所能，一步一步往前走。”

“做完臨床一期，就能判斷 ‘成還是不成’ 吧?”

“可不能這么說！” 李文輝說了一件事：知名藥企默沙東開發(fā)的一款治療阿爾茨海默病的新藥，臨床三期已經(jīng)做了一大半，前后花了數(shù)十億美元。但是，就在2018年2月中旬，默沙東對(duì)外宣布：停止該藥的臨床研究。

聽完這個(gè)，我既震驚又失望。

看著我臉上的表情，隋建華笑著說：“好的開端是成功的一半，我們的科學(xué)基礎(chǔ)還是不錯(cuò)的。只要大方向沒錯(cuò)、選的路子對(duì)，就會(huì)有到達(dá)終點(diǎn)的那一天吧 ?！?/p>

2018年夏，李文輝、隋建華在北京生命科學(xué)研究所（趙永新 攝）

2016年5月完成初稿，2018年夏修改，節(jié)選自趙永新的新書《三代科學(xué)人》。

本文除了注明攝影者的圖片，其余均由李文輝、隋建華提供。

參考資料

[1] 知識(shí)分子（ID：The-Intellectual）,李文輝、隋建華：只管前行 莫問成敗,https://mp.weixin.qq.com/s/zDXb1r5zJfKWUrcpXN3dqg