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　　FGF21結構動態性以及FGF21^SS蛋白質工程改造示意圖 

　　根據世界衛生組織WHO發布的統計報告，糖尿病在2019年全球十大死亡原因中排名第九。今年發表在國際頂級醫學期刊《英國醫學雜志》（BMJ）上的調查文章表明，中國糖尿病患者人數已達1.3億，居全球首位。目前糖尿病藥物治療以控制血糖、延緩相關并發癥發生為主，并不能徹底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治療藥物作用機制絕大多數圍繞胰島素具有的降血糖功能展開，而沒有針對糖尿病真正的病因——胰島素抵抗，治標不治本。因此，開發能夠改善胰島素抵抗的治療藥物將有助于更好地治療糖尿病。 

　　FGF21是一種人自身具有的調節代謝的內分泌蛋白質，具有改善機體的胰島素抵抗、促進糖脂能量代謝、消耗多余葡萄糖及脂類、逆轉氧化應激反應引起的細胞凋亡（如糖尿病并發癥大血管病變、動脈粥樣硬化等）等優點，有治療肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝相關疾病的潛力。目前基于FGF21的藥物開發取得了系列進展，但并沒有很好地解決FGF21藥代動力學和穩定性較差，需要頻繁給藥的問題，極大阻礙了臨床應用。 

　　在本研究中，研究人員依托穩態強磁場實驗裝置，運用核磁共振波譜學手段解析了FGF21的溶液結構，發現FGF21本身結構的穩定性較低，為此研究人員使用蛋白質工程手段對FGF21進行了改造，最終獲得了一個新的變體FGF21^SS。在蛋白質穩定性實驗中，FGF21^SS表現出遠優于FGF21的熱穩定性；同時，糖尿病小鼠實驗結果表明FGF21^SS展現出了更高的生物學活性：在炎癥脂肪細胞中，能夠逆轉由炎癥因子引起的細胞胰島素抵抗，恢復對胰島素的敏感性；在治療肥胖小鼠的糖尿病實驗中，具有優秀的降血糖、減體重和降低血清胰島素的能力，并且優于FGF21。 

　　由于FGF21^SS的熱穩定性高，有利于藥物的制作、存儲以及運輸，同時其降血糖活性功能有較大提高，可有效減少給藥次數，極大改善糖尿病患者的治療方案。目前該藥物的產業化進程正在穩步推進，已與多家公司達成協議共同開展臨床前一系列實驗，預計2年后申請臨床批件開展臨床實驗，有望在完成臨床轉化后用于糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝等慢性代謝性疾病治療。 

　　該成果發表于知名分子生物學國際期刊《歐洲分子生物學組織報告》（EMBO reports）。合肥研究院強磁場中心王俊峰研究員和戴晗研究員是本研究的通訊作者，朱磊博士、趙宏鑫博士和劉娟娟博士是本研究的共同第一作者。合肥工業大學和溫州醫科大學科研人員參與了研究。該工作得到了國家自然科學基金、科技部國家重點研發計劃和強磁場安徽省實驗室的支持。 

       文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202051352