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兩篇JACS一篇Angew！南開大學資偉偉課題組在不對稱環加成、不對稱偶聯、手性砜等研究領域取得新進展

來源：南開大學 2021-01-08

導讀：南開大學元素有機化學國家重點實驗室資偉偉課題組在基于雙功能氫鍵膦配體的氧烯丙基鈀反電子需求不對稱(3+2)環加成、雙金屬協同催化的烷氧聯烯與醛亞胺酯的立體多樣性偶聯、鈀催化的1,3-二烯與亞磺酸的區域及對映選擇性氫砜化的反應等研究領域取得新進展，相關研究分別發表在JACS和Angew上。

▋資偉偉課題組JACS:基于雙功能氫鍵膦配體的氧烯丙基鈀反電子需求不對稱(3+2)環加成

氧烯丙基正離子（Oxyallyl cations）是一類同時含有帶正電荷的烯丙基部分和帶負電荷的氧原子活性中間體，文獻報道其具有很強的親電性。在已報道研究工作中，相關環化反應局限于富電子烯烴參與的(4+3)或(3+2)反應，同時也僅實現了呋喃化合物參與的不對稱環加成反應，而在改變氧烯丙基正離子的反應性，使其具有親核性，實現缺電子烯烴參與的不對稱環加成反應仍沒有得到解決（圖1）。

圖1：氧烯丙基正離子及相關物種的環加成反應的背景介紹

面對以上問題，資偉偉課題組設計了一類新穎的合成子亞甲基乙烯基亞乙基碳酸酯（VMCCs）,經鈀催化脫羧產生氧烯丙基鈀中間體A，其中乙烯基的引入可以穩定正離子,形成中間體B，增強其親核性，達到調節氧烯丙基反應性的目的（圖1e）。為了驗證該極性反轉思路的可行性，他們首先通過DFT計算考察了各種氧烯丙基正離子物種基于福井函數的簡并雙描述符的性質。他們發現取代基的確可以很大程度的改變氧烯丙基正離子的親電/親核屬性，尤其是對于圖1B中的物種B,他們發現通過引入金屬鈀后，氧烯丙基正離子的α-位碳由原來的高度親電性變成了中等親核性（圖2）。

圖2：氧烯丙基正離子相關物種的雙描述符等值面示意圖

在計算結果的支撐下，作者首先嘗試了VMCCs 1a與硝基乙烯2a的反電子需求（3+2）環加成反應。雖然反應能夠順利的進行，然而嘗試了許多常規手性配體均不能得到較滿意的對映選擇性。考慮到體系中包含氧負離子有可能可以通過氫鍵的形式引入手性誘導因素，作者因此設計了一類新型的雙功能氫鍵膦配體(FeUrPhos)，利用氫鍵弱相互作用，來提高反應活性和控制立體選擇性（圖3）。

圖3：雙功能氫鍵膦配體(FeUrPhos)的設計與合成

最終，他們發現苯甘氨醇衍生的(S,Sp)-Ph-FeUrPhos這一優勢配體，首次實現了氧烯丙基鈀正離子與缺電子烯烴不對稱（3+2）反應，以中等收率（up to 89% yield）和優異的立體選擇性（up to 99% ee, >20:1 dr），構建了一系列含連續手性中心環戊酮化合物（圖4）。

圖4：不對稱（3+2）環加成反應

相關成果發表于J. Am. Chem. Soc.（https://doi.org/10.1021/jacs.0c11504）。課題組博士生鄭印（已畢業）為本文的第一作者。博士生秦天柱參與了大量的配體設計、合成和反應條件的篩選工作，為本文的第二作者。

▋資偉偉課題組Angew：雙金屬協同催化的烷氧聯烯與醛亞胺酯的立體多樣性偶聯

β-氨基醇骨架存在于超過30萬種化合物中，包括2000種天然產物，80種FDA批準的藥物和100多個候選藥物。β-氨基醇也可作為重要的砌塊用于手性配體和輔基的合成。盡管該砌塊常見的合成策略是由α-氨基酸衍生物的多步轉化或烯烴的立體選擇性羥胺化來實現的，但是通過Csp³-Csp³催化偶聯反應來制備該砌塊無論是在原子經濟性上還是步驟經濟性上都有無可比擬的優勢。同時，目前文獻報道的合成包含鄰二手性中心β-氨基醇骨架，往往都只能選擇性的合成其中syn型的或者anti型，因為syn-和anti-β-氨基醇在有機合成中都是重要的砌塊，如何通過立體發散的策略獲得β-氨基醇的所有立體異構體是有機合成方法學中的一個巨大挑戰。

資偉偉課題組長期致力于PdH相關的不對稱偶聯反應的研究，近期他們通過PdH與Cu催化以及PdH與Ag催化的相結合的雙金屬協同催化模式，實現了烷氧基聯烯和醛亞胺酯的立體發散合成偶聯反應。該體系可以用來高度立體選擇性合成包含鄰二手性中心的syn-或者anti-β-氨基醇（圖1）。更進一步，通過雙金屬體系及手性配體的合理搭配，同一個β-氨基醇的四個異構體（R,R）,（R,S）,（S,R）（S,S）都可以以非常高的對映選擇性、非對映選擇性獲得（圖2）。

圖1：PdH/Cu和PdH/Ag雙金屬體系構建β-氨基醇

圖2：立體發散的合成β-氨基醇的四個立體異構體

值得注意的是，當底物中包含一個固有的手性中心時該催化體系仍舊可以通過催化劑本身的手性誘導能力完全控制新生成的兩個手性中心的構型。因此結合底物的原有手性和該體系的立體發散性偶聯策略，可以用來制備包含三個手性中心的β-氨基醇的全部八個立體異構體（圖3）。

圖3：立體發散的合成包含三個手性中心的β-氨基醇的八個立體異構體

圖4：天然產物mycestericins F和G

最后，作者還利用該策略高效合成了兩個β-氨基醇骨架的天然產物mycestericins F和G（圖4）。該論文發表于Angew. Chem. Int. Ed （DOI：10.1002/anie.202014510），課題組博士生朱明輝和博士后張慶龍為本文的共同第一作者。

▋資偉偉課題組JACS：鈀催化的1,3-二烯與亞磺酸的區域及對映選擇性氫砜化的反應

手性砜存在于許多藥物和某些具有生物活性的天然產物中。由于砜基與羰基具有電子等排性，同時砜基團可以與生物靶標形成強氫鍵的能力使其用于提高藥效和功效，因此手性砜已廣泛用于現代藥物化學中。目前烯手性烯丙基砜的合成主要通過鈀、銥催化的烯丙基取代反應制備，或者通過聯烯、1,3-二烯與硫醇化合物的氫硫醚化及后續氧化來合成。如何通過原子、步驟經濟性的偶聯反應，同時避免使用有毒及惡臭的低價硫試劑來制備手性烯丙基砜化合物仍舊是一個挑戰（圖1）。

圖1：手性烯丙基砜的合成

最近，資偉偉課題組報道了一種（R）-DTBM-Segphos / Pd催化的1,3-二烯與亞磺酸的區域選擇性和對映選擇性氫砜化的反應，該反應可實現原子經濟和步驟經濟性地合成1,3-二取代手性烯丙基砜化合物。該反應條件溫和，并且具有廣泛的底物適用性。

圖2: 鈀催化的1,3-的氫砜化反應制備手性烯丙基砜

結合實驗和DTF計算研究表明，該反應并沒有涉及到PdH物種參與的轉化。而是通過配體到配體的氫轉移（LLHT）引發，隨后經歷六元過渡態的C-S鍵還原消除來實現。計算中發現LLHT是該反應對映選擇性的控制步驟，無論是 (Z,E)-還是 (E,E)-構型的1,3-二烯在LLHT步驟中形成目標產物（S）-3aa過渡態能量均低于形成（R）-3aa產物的過渡態能量。同時作者進一步分析過渡態的結構發現，底物的烯烴C-H與（R）-DTBM-Segphos的叔丁基之間的立體排斥是手性控制的關鍵因素（圖3）。