欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

說起新中國科學成就，人們總會提及“人工全合成結晶牛胰島素”，因為它是我國科學家在極其艱苦的條件下，在基礎科學領域完成的“世界第一”，得到了眾多西方科學家的高度評價。不過，這一成就雖然被寫入了教科書，但大多數國人對其研究過程并不了解。

近日，記者來到中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所，采訪了87歲高齡的張友尚院士，當年，他參與了這一項目，并在天然胰島素拆合工作中做出了貢獻。從那以后，他的人生便和胰島素結緣：上世紀70年代，他發現了胰島素的活力片段——去六肽胰島素；1981年，他利用酶促半合成方法得到了去六肽胰島素的結晶；從1987年起，他開始研究基因工程，通過甲醇酵母完成了人胰島素的超高表達……這些成果，為開發用于治療糖尿病的胰島素藥物作出貢獻。

盡管取得這么多成果，但張院士的心里一直有一個遺憾，在天然胰島素拆合工作中，他所在的課題組其實離諾貝爾獎只有一步之遙，卻最終失之交臂。張院士說：“這是一個教訓。 ”他認為，我國應給予原創性研究更大的支持，他堅信，中國科學家一定能拿到諾獎，而且遠不止一次。

張友尚院士是生物化學與分子生物學家，長期從事蛋白質結構與功能的研究，取得了豐碩成果：對重合成胰島素的粗產物進行了分離純化結晶，表明重合成分子具有與天然胰島素分子一樣的空間結構；利用酶促方法合成了胰島素類似物，有多項研究成果發表于《自然》（Nature）， 《生物化學雜志》（Biochem. J）等國際知名學術期刊上；建立了豬胰島素制備的新工藝，并研究胰島素的分子進化；用啤酒酵母和甲醇酵母表達人胰島素，前者獲國家專利，后者申請了國家專利及歐洲專利；利用酵母表達和酶促合成得到了單體去四肽胰島素，獲國家專利；酶促方法合成表皮生長因子及其類似物；曾研究煙草花葉病毒蛋白亞基的晶體結構。

最近幾年，年過八旬的張院士仍在指導科研人員，從事多肽合成研究，嘗試用內含肽方法來合成催產素、加壓素、促性激素等有重要臨床應用的多肽，目前已取得了有價值的成果。

胰島素人工合成被列為“601號”機密研究計劃，他們“壓力山大”：必須在4年內完成被國際權威學術期刊評為“近期不可能做到的事”

1957年，此前在蘭州醫學院做生物化學老師的張友尚考上中科院研究生時，擔任中科院上海生理生化所副所長的是著名生物化學家、劍橋大學博士王應睞。1958年，王應睞籌備創建了中科院上海生物化學研究所，并出任所長。當時，上海生化所被譽為“小劍橋”，除了王應睞外，所里還有曹天欽、鄒承魯、張友端等三位劍橋大學博士，以及從美國歸來的鈕經義、王德寶兩位博士。

1958年，張友尚正跟隨曹天欽做肌肉蛋白研究，“大躍進”運動開始了。中科院各個研究所都開會討論：如何在科學上實現“大躍進”，做出“世界第一”的成果。 1958年夏季的一天，中科院上海生化所的高級科研人員聚在一起，就如何選擇一個振奮人心的重大課題開始了 “頭腦風暴”。會上不知是誰提出“要人工合成一個蛋白質”，這個想法立刻得到了與會者的認同。 1955年，英國生化學家桑格完成了胰島素的一級結構測定工作，胰島素成為第一個被確定化學結構的蛋白質分子。因此，“人工合成一個蛋白質”這個構想就被進一步細化為“人工合成胰島素”。

根據當時的科技水平，要用化學方法在實驗室里合成胰島素是非常困難的。 1958年，國際權威學術期刊《自然》在評論文章中寫道：“人工合成胰島素還不是近期所能做到的事。”當時，上海生化所的高研人員最初把完成時間設定為20年，但在生化所的群眾討論會上，這一世界難題的完成時間被縮短為5年。很快，該課題得到了黨和國家領導人的關注，在周總理的親自過問下，它的完成時間又被縮短為4年。 1958年12月，胰島素人工合成課題被列入全國1959年科研計劃，并獲得了國家級機密研究計劃特有的標志——代號“601”。

天然胰島素拆合成功，完成了連諾獎得主都無法成功的實驗，卻最終錯失諾貝爾獎，他反思：這是一個教訓

時不我待，中科院上海生化所立即成立五人領導小組，曹天欽任組長，張友尚作為青年科研人員代表也位列其中。經過討論，他們制定了“五路進軍”方案——由四位高研人員領銜五個課題組，通過五種途徑摸索人工合成胰島素方案。張友尚加入了鄒承魯領銜的天然胰島素拆合組。

據張院士介紹，胰島素由51個氨基酸構成，它們按一定的順序接成A、B兩條鏈，A鏈有21個氨基酸，B鏈有30個氨基酸，兩鏈之間通過2個二硫鍵相連，A鏈中另有1個二硫鍵的內部連接。這是桑格測定的胰島素一級結構。胰島素還有二級結構和三級結構，其空間結構十分復雜。

天然胰島素拆合組的任務，是將天然胰島素的A鏈、B鏈上的3個二硫鍵打開，從而把胰島素拆成兩條鏈，隨后把它們重新合成。如果重合成的胰島素具有生物活性，那就為人工全合成胰島素指明了一條路徑——科研人員可以分別合成A鏈、B鏈，再將這兩條鏈配對，合成有生物活性的胰島素。

諾貝爾化學獎得主維格納奧德（Vigneand）曾多次做過這個拆合實驗，但沒有一次成功，張友尚等人面臨的困難，可想而知。然而“奇跡”出現了，年輕的科研人員杜雨蒼解放思想，摒棄了將3個二硫鍵依次打開的常規途徑，而是將它們一下子全部打開；再把pH值調高，促使這兩條鏈重新配對。結果實驗表明，重合成的天然胰島素具有1%的生物活性。“這說明，實驗粗產物的99%是錯誤配對，而1%的配對是成功的。 ”張院士解釋說。

1959年夏天，拆合組將難題交給了張友尚，要他分離純化這個粗產物，提升它的活力。張友尚想到了一種名叫“紙層析”的蛋白質分析方法，用它來進行萃取，并成功將胰島素活力提高到了5%-10%。

張友尚再接再厲，將胰島素裝進透析袋，經過24小時過夜透析，他終于在光學顯微鏡下看到了重合成胰島素的結晶！這說明，“五路進軍”方案中的胰島素拆合之路走通了，“人工全合成結晶牛胰島素”從此有了一條正確的合成路徑。

1961年1月，張友尚和杜雨蒼、鄒承魯等人共同發表了關于該成果的論文。然而，這個成果其實揭示了一個普遍性原理，即“蛋白質的一級結構決定其高級結構”。這是因為，胰島素有三級結構，他們只在一級結構層面將A、B鏈配對成功，就得到了有活力的重合成胰島素，這說明胰島素的高級結構信息包含在一級結構中。可惜的是，他們沒有在論文中提出這一原理。而就在同一年，美國科學家安芬森（Anfinsen）在完成核糖核酸酶的拆合工作后提出了這個原理，并于1972年獲得諾貝爾化學獎。

“我們的實驗難度其實比安芬森的更大，但我們沒有把這個科學發現上升到理論高度。這是一個教訓。 ”張友尚院士對記者說道，“科研人員有了新發現后，應該進一步思考，它是否揭示了某種普遍性的科學原理？ ”

發現單體速效胰島素，可惜專利尚未轉化，他遺憾：胰島素合成我們是世界冠軍，但合成產業方面西方卻走在我們前面。

1971年，王應睞所長受邀去英國參加紀念胰島素發現50周年的學術會議，為準備發言報告，張友尚和同事們利用半合成方法研究胰島素結構與功能的關系，并在很短的時間內取得成果，發現了胰島素的活力片段——去六肽胰島素。

從那時起，生化所成立了胰島素研究組，張友尚是首任組長。在實驗室工作之余，他還多次到山東兗州肉聯廠，指導工廠用磷酸鈣凝膠吸附的新方法生產豬胰島素，這一方法較原有工藝更加簡便，大幅節省了胰島素藥物的生產成本。

1981年，張友尚與同事們利用酶促半合成方法，得到了去六肽胰島素的結晶，這是一項國際領先的成果，發表在了《自然》雜志上。就像一位國際同行說的，他帶領團隊“在陳舊的玻璃儀器中做出了世界級工作”。

從1987年起，張友尚開始研究胰島素的基因工程和蛋白質工程。這類工程通過DNA重組技術，利用微生物大規模生產人胰島素，從而取代了動物胰島素藥物。在這一國際趨勢的影響下，張友尚帶隊完成了人胰島素在釀酒酵母中的高表達，也就是說，釀酒酵母被“基因改造”為人胰島素。此后，他又看中了甲醇酵母，在這種微生物的發酵罐里完成了人胰島素的超高表達。

然而，人胰島素并非胰島素藥物的發展終點。張院士說，人胰島素在注入人體后，會聚合成二體和六體，不能迅速進入血液，所以降血糖的時間與體內胰島素相比有所滯后。這些年，國外制藥企業開始研制 “單體速效胰島素”，它們的聚合度很低，降血糖時間非常接近于體內分泌的胰島素。“其實，早在1976年，我們就報道了第一例單體胰島素——去五肽胰島素，但當時對它的臨床價值認識不足，沒有及時開發。 ”張院士說。幾年前，他又帶領團隊開發出另一種單體胰島素——去四肽胰島素，并申請了發明專利。

可惜的是，這一專利還沒有得到轉化。 “開發一種新藥的周期很長，資金投入又大，所以國內企業不太愿意開發，更愿意用國外到期的專利，生產已有的藥物。 ”張院士說道，“你看，胰島素是我們先合成的，是‘世界冠軍’，但西方在胰島素合成的產業化方面走在了我們前面。 ”在他看來，我國應加大對原創性研究的支持力度，并積極推動專利轉化，這樣中國科學家才能拿到更多的“世界冠軍”。

父親嚴于律己刻苦鉆研，影響子女一生

“讓你久等了！ ”當張友尚先生走進辦公室時，記者暗暗吃了一驚：87歲高齡，走路卻不需要攙扶，一口帶京腔的普通話里，沒有老年人常有的緩慢、含糊。當得知張先生如今幾乎每天來上班，而且是騎著電瓶車到單位時，記者驚訝得張大了嘴巴。

生化與細胞所領導多次提出，希望他不要騎車，但張友尚仍固執地堅持自己的習慣。 “我覺得騎車沒什么不安全，對環境也沒污染，于人于己都是有利的。 ”

為騎電瓶車做了“辯護”后，張院士聊起最近的經歷。 “10月底，我去北京參加了北大醫學部百年校慶。 1950年到1954年，我在北醫做生化科助教，那時，我父親也在北京，在協和醫學院做內科醫生。 ”

談及父親，張院士顯得很低調，但其實，他的父親張孝騫院士鼎鼎有名，是首屈一指的內科專家、我國胃腸病學創始人，曾任湘雅醫學院院長、中國醫科大學（今中國協和醫科大學）副校長，中國醫學科學院副院長。張友尚出生時，他在北京協和醫院工作，所以張友尚的老家雖然在湖南長沙，但從小在北京長大。

在張友尚的印象里，父親對子女的管教十分嚴厲，訓斥多而耐心說服少。小時候，他和姐姐、弟弟遇事只向慈祥的母親傾訴，不敢讓父親知道。但是，身教勝于言教，父親在平時表現出的嚴于律己、刻苦鉆研的精神，深深感染著他的四個子女。等到他們長大成人，都走上科研道路后，父親和他們的交流才多了起來，時常與他們切磋業務問題。在他的教導下，姐弟四人個個成才——張友尚是中科院院士；大姐張友端是劍橋大學博士，和張友尚一樣也是生物化學家；二姐畢業于湘雅醫學院，專攻放射醫學；弟弟張友會曾任中國醫學科學院腫瘤研究所所長。

張友尚還繼承了父親的一大愛好——聽京戲，并擅長拉京胡。小時候，父親每天晚上都帶孩子們去戲院聽戲，還請了老師教他們拉京胡。如今，張友尚每次看到電視里播放京劇節目，就會拉京胡伴奏。在研究所舉辦文藝活動時，張院士的京胡演奏總是“保留節目”。

少年時代一路輾轉，讀的都是名校

張先生之所以能取得杰出的科研成就，除了來自父親的影響，還要歸功于他所接受的中小學教育。他的少年時代，在戰爭的烽火中一路輾轉，但每到一個地方，都會進入名校讀書。

張先生就讀的小學是北京孔德小學，由中國和法國合辦，校長是蔡元培。 1937年，抗日戰爭全面爆發，本應升入孔德中學的張友尚不得不跟隨父母回到了老家長沙。在長沙，張友尚考進了雅禮中學，該校與湘雅醫學院類似，也是由美國耶魯大學畢業生組織——雅禮會和中國合辦的。 “雅禮中學所有的課程中，要數英文最好。英文課都是由耶魯大學的畢業生教，他們不會講中文，就直接用英文教，用的教材也是美國中學教材，這樣我們學到的英語更符合美國人的語言習慣。 ”張先生說。在日后的工作中，一流的英語水平讓他受益良多。

戰火的迅速蔓延使張友尚在雅禮中學只讀了一年。 1938年，擔任湘雅醫學院院長的張孝騫帶領醫學院師生，將學校遷到了貴陽。在那里，張友尚進入了中央大學實驗中學讀書。該校是南京的一所名校，老師都是中央大學畢業的，那時也內遷到了貴陽。

1943年，張友尚從中大實中畢業，考進了浙江大學化工系。為何報考化工系，而不是父親精通的醫學專業呢？張友尚回答道：“我當時覺得社會迫切需要工程師人才，就決定學工科。上中學的時候，化學老師講課非常精彩，所以我報考了化工專業。 ”

對于兒子的選擇，張孝騫沒有反對，但仍對他沒有學醫感到惋惜。陰差陽錯的是，張友尚從浙大畢業后，由于沒有被分配到心儀的化工企業，又回到了長沙，進入父親所在的湘雅醫學院做生化助教。受生化科主任任邦哲影響，張友尚對生物化學這門學科產生了濃厚的興趣。

1956年，周總理號召全面向科學進軍，全國高校、科研院所第一次開展研究生招生工作。次年，在蘭州醫學院教生物化學的張友尚參加了研究生考試，被中科院上海生理生化研究所錄取，開始了他真正的科研生涯。

受自由學風影響，對研究生少管多討論

在生化所，張友尚被同事們稱為 “才子”——他的英語非常好，古文也好，背得出很多古文名篇，是所里出了名的“筆桿子”。他的學術功底也很扎實，動手實驗能力特別強。正因為此，張友尚得到了王應睞所長和曹天欽副所長的賞識。

1964年，張友尚被所領導選中，派往英國劍橋大學醫學研究委員會的分子生物實驗室（LMB）進修。當時，由于中蘇關系惡化，國家開始向已與我國建交的資本主義國家派遣留學生。 LMB被譽為“諾貝爾獎的搖籃”，有13位諾貝爾獎得主出自這個實驗室。來到那里，張友尚立即感受到了一種與國內截然不同的科研氛圍。“那里的學術氣氛特別自由，LMB有一個六位科學家組成的 ‘董事會’，他們只負責聘請有水平的研究人員，但從來不規定你做什么，所以科研人員完全自由，你對什么感興趣，那就去研究好了。 ”

兩年的英國進修生涯，對張友尚的學術思想產生了重要影響。在上海生化所，他帶教研究生的思路和許多研究員不同，對學生通常“撒手不管”。生化所的退休研究員崔大敷回憶道，“張先生經常跟我說，帶研究生不要管得太具體，不要告訴他應該怎么做，這樣帶不出好學生。你就告訴他為什么做這個東西、有什么意思，跟他討論討論、指指方向，下面讓他自己去處理，出現了問題再討論。 ”

對于如今研究生的論文發表要求，張院士也頗有看法。他覺得不能做太多的硬性規定，否則學生會對科研感到厭倦，還會造假。“我們不能給學生很大壓力，要讓他們對研究有興趣，有了興趣后就會去追問、探索，這樣學生才不會造假，才能夠很輕松地去發現一些新的成果。 ”

大事年表

1925年出生于北京

1943年考入浙江大學化工系

1948年大學畢業，回到長沙湘雅醫學院生化科任助教，逐漸培養起對生物化學的興趣

1950年到北京協和醫學院生化科進修，隨后到北大醫學院生化科任助教

1954年服從組織分配，到蘭州醫學院執教

1957年考入中國科學院上海生物化學研究所，師從曹天欽

1958年參加人工合成胰島素的研究

1961年中國科學院研究生畢業，任中科院上海生化所副研究員。與合作者一起發表論文《從胰島素A及B鏈重合成胰島素》

1964年赴英國劍橋大學醫學研究委員會的分子生物實驗室進修，師從英國皇家學會會員赫胥黎 （Huxley）和芬奇（Finch）以及諾貝爾獎獲得者克盧格（Klug）

1966年結束在英國的訪學，與英國科學家聯合在 《自然》上發表論文

1978年 “人工合成結晶牛胰島素”獲中國科學院重大成果獎，為眾多參與者之一；“胰島素結構與功能及作用原理的研究”獲全國科學大會獎，是項目負責人之一及第一獲獎人；“胰島素結構與功能的研究”獲中國科學院重大成果獎，是項目負責人之一及第一獲獎人。

1979年任中科院上海生化所副所長、研究員

1980年“胰島素B22位的精氨酸可以被門冬氨酸所代替”獲中國科學院自然科學二等獎，是第五獲獎人

1981年 “結晶去六肽胰島素、不同種屬胰島素及不同種屬胰島素受體的研究”獲中國科學院自然科學三等獎，是項目負責人及第一獲獎人

1982年 “人工全合成結晶牛胰島素”獲國家自然科學一等獎，為眾多參與者之一

1985年在瑞士蘇黎世聯邦理工大學任客座教授，研究內容為“酶促多肽合成”

1987年被聘為中科院上海生化所分子生物學開放研究實驗室主任兼學術委員會主任

1988年 “蛋白質和多肽的酶促合成”獲中國科學院技術進步三等獎，是項目負責人及第一獲獎人

1989年在澳大利亞路德維希癌癥研究所任客座顧問，研究內容為 “酶促多肽合成”；隨后在瑞士蘇黎世聯邦理工大學任客座教授，研究內容為“表皮生長因子的酶促合成”

1991年獲中國科學院自然科學獎二等獎，授獎項目：胰島素分子與其受體的結合部位

2001年當選中國科學院院士

2007年 “C肽對糖尿病微血管病變的療效及重組人C肽的新藥研發”獲教育部科學技術進步獎二等獎，是第4完成人

2010年在東華大學指導完成兩篇碩士學位論文

（原標題：胰島素探索者張友尚 單體藥物專利盼轉化）

參考資料

[1] 新聞晚報，胰島素探索者張友尚 單體藥物專利盼轉化