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手性α-氨基酮廣泛存在于藥物活性分子中（圖1a）。因此，發展高效地構建該類分子骨架的方法一直以來都尤為重要。然而，該過程也充滿了挑戰。目前比較經典的方法主要是羰基α-位的親電胺化和親核胺化反應（圖1b）。然而，這兩種方法也存在著明顯的局限性。對于親電胺化，二烷基酮類底物往往得到多種異構體，并且對于反應中的氮源也有要求，比如偶氮二甲酸酯等；對于親核胺化，雖然可以用自由胺作為氮源，但需要先將酮轉化為α-鹵代酮、α-重氮酮等。因此，這兩種方法均不是特別理想。顯然，通過氨基α-位的C-H鍵的不對稱酰基化反應則無疑是更加簡潔高效的策略，但烷基C-H鍵的不對稱官能團化反應一直以來都是C-H鍵官能團化領域的一大挑戰。鑒于近些年金屬與光協同催化的發展如火如荼，特別是鎳催化與光催化的有效結合，可以通過單電子轉移或者氫原子攫取的策略解決常規放大難以實現的烷基C-H鍵的官能團化反應，比如導向型的C-H鍵的官能團化。在此，作者利用鎳催化劑與可見光協同催化的策略，從N-烷基苯甲酰胺出發，以羧酸為酰基化試劑，成功地實現了手性α-氨基酮的構建（圖1c）。該工作于近日發表在化學頂級期刊J. Am. Chem. Soc.上。

圖 1：含α-氨基酮骨架的活性分子及其不對稱合成 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

對于條件篩選部分，作者在鎳催化下，采用N-戊基苯甲酰胺為底物，丁酸為酰基化試劑，銥絡合物為光敏劑，手性雙噁唑啉 (R,S)-L為配體，反應能以90%的產率和92%的ee值得到α-氨基酮產物（圖2）。其中，DMDC（二碳酸二甲酯）為羧酸活化劑，可以將羧酸轉化為混酐。經研究發現，當不加入鎳催化劑、配體、光敏劑或光時，反應均不能進行，證明了這些因素在反應中的重要性。

圖 2：條件優化 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

隨后，基于如上的最優條件，作者對反應的底物范圍進行了考察（圖3）。作者先是研究了不同羧酸的反應情況。實驗結果表明，官能團如三氟甲基、氰基、甲酯基、鹵素等均能兼容，并能取得很好的收率和對映選擇性（1-21）。而對于各種不同的酰胺類底物，反應也能取得良好的結果（22-37）。此外，作者還發現該方法學適用于天然產物和藥物分子的后期官能團修飾中（38-49）。

圖 3：底物拓展 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為了進一步證明該方法學的應用，作者還將反應放大到克級規模，發現能以58%的收率和94%的ee值得到目標產物20。從化合物20出發，經一步簡單的反應可以高效地轉化為β-氨基三級醇50，β-氨基二級醇51，手性噁唑啉配體52和β-芐胺53（圖4）。

圖 4：克級規模反應和轉化 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為了研究反應的機理，作者開展了如下的一系列實驗（圖5）：首先，為了證明α-氨基自由基的存在，作者加入烯丙基砜作為捕捉劑，發現反應只能以21%的收率得到消旋的加合物，過程中未觀察到目標產物，這便證實了作者的猜想（圖5a）。平行與競爭的KIE實驗均能得到較大的KIE值，則證明了C-H鍵可能存在于決速步中（圖5b）。對其它的鎳催化劑進行研究，發現不加溴的鎳催化劑只能得到小于10%的產物。有意思的是，作者發現當加入NaBr時，反應的產率和ee值均有明顯的提升。這可能是由于Br離子在光化學條件下可以生成Br自由基，從而促進后續反應的進行，這在過去的文獻中也有相關的報道（圖5c）。

圖 5：機理研究 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

基于如上實驗結果和文獻調研，作者提出了可能的機理（圖6）：羧酸在DMDC的作用下可以生成混酐，后者可與Ni（0）物種I經氧化加成生成Ni（II）物種II。同時，在光化學氧化條件下可以產生溴自由基，后者與酰胺經氫原子轉移生成穩定的α-氨基自由基物種。該自由基物種可以將II氧化為Ni（III）物種III。III經還原消除可以得到目標產物，生成的Ni（I）物種IV與Ir（II）經單電子轉移可以重生Ni（0）物種I。

 圖 6：可能的機理 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

總結：廈門大學的霍浩華課題組報道了金屬與光協同催化的不對稱烷基C-H鍵酰基化反應，成功地實現了手性α-氨基酮的構建。該反應采用易于獲得的N-烷基酰胺為底物，羧酸為酰基化試劑，反應產率和對映選擇性選優秀，條件溫和。該過渡金屬與光協同催化的策略為不對稱烷基C-H鍵官能團化提供了新的思路。

文章鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c10471