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 一般我們置換溶劑，常規(guī)的考慮有幾個方面：

1、下一步操作，選用什么溶劑？

2、上一步的溶劑殘留多少合適？這個spec設(shè)置多少合適？

3、夾帶操作終點如何確定？夾帶多少次？怎么去設(shè)置這個循環(huán)？

雖然你是一個工藝老司機，但是你確定你真的在這個問題上已經(jīng)非常老練？答案肯定是未必

   一般有不少人會開發(fā)打漿工藝，有時候直接把溶劑濃縮干，再加入新的溶劑。這個可能小量的時候可以考慮，但是一旦到大釜，直接濃縮干，物料熱穩(wěn)定性是一方面，還有物料結(jié)塊，不好再攪開是另一個問題，一般很少會這么操作。

   這里面有一個技巧：我們可以查查資料，看看我們選的這兩種溶劑，有沒有共沸點？共沸溫度是多少度？共沸點下，各組分占多少含量？  這是溶劑的本質(zhì)問題，了解了它們，對于我們判斷如何操作，很有意義。判斷夾帶的溫度，夾帶的次數(shù)。

   如果原溶劑沸點比較低，或者共沸中占得比例很高，那么你的夾帶會比較簡單。如果原溶劑沸點高，或者共沸中，原溶劑占比很少，那么夾帶會比較困難。 我們可以根據(jù)共沸資料，重新思考我們的夾帶溶劑，選用夾帶效率比較高的溶劑。

 舉一個以前經(jīng)歷過的案例：

  原始工藝，反應(yīng)溶劑是甲醇，濃縮析晶，置換成乙酸乙酯打漿。原工藝反復(fù)夾帶4次，一次4V， 過程非常繁瑣。浪費時間，浪費溶劑。我們先從基本性質(zhì)入手。甲醇的沸點是64.7°C，乙酸乙酯的沸點是77°C，相差并不是非常大。其二，我們查一下兩者是否能共沸？

   經(jīng)過查閱，發(fā)現(xiàn)MeOH和乙酸乙酯可以共沸，共沸溫度是62°C，其中甲醇占比49%，接近1:1。考慮到兩者沸點差別不是很大，我們思考是否醋酸異丙酯更合適。首先醋酸異丙酯沸點89°C，相對乙酸乙酯有更大的沸點差距。進一步查了一下醋酸異丙酯和甲醇的共沸數(shù)據(jù)：共沸點65°C，其中甲醇占比80%。顯然共沸夾帶甲醇的能力，醋酸異丙酯遠強于乙酸乙酯。并且在后續(xù)的打漿操作中，醋酸異丙酯和乙酸乙酯并沒有太大的除雜差異。所以最終將乙酸乙酯更換成醋酸異丙酯。

接下來的問題是，置換多少次合適？甲醇的殘留量多少合適？對于這個問題，甲醇的含量過大，我們考慮到可能母液損失會大。我們首先簡單的做了幾組溶解度數(shù)據(jù)：

總結(jié)：

1. 通過溶解度測試表明，在MeOH/iPrOAc（1:16下），母液assay一般達到0.2%（8V母液約損失1.5-2%）

2.在MeOH/iPrOAc（1:8下），母液assay一般達到0.37%（8V母液約損失2-3%）

3.隨著甲醇含量增加，損失明顯增加

 初步數(shù)據(jù)表明，甲醇比例提高，其實對損失并沒有想象中那么大，于是我們用較大量實際操作了一下，第一次濃縮，將反應(yīng)體系完全濃縮干，然后加入甲醇，再加入醋酸異丙酯，攪拌，最終測上清液損失，發(fā)現(xiàn)確實殘留5%MeOH損失也不大，所以MeOH 的spec由原來的0.5%提高到5%， 放寬指標，可以給操作釋放壓力，工人操作起來也更加簡單，也給工藝留下足夠空間，更加有彈性。

緊接著我們考察夾帶幾次MeOH能夠達到指標，經(jīng)過幾個批次的數(shù)據(jù)，我們測試了每一次夾帶的MeOH殘留，結(jié)果發(fā)現(xiàn)置換效果極好，基本一次就夠了。

多批次考察夾帶幾次，可以將甲醇控制在合格范圍：

總結(jié)：

1. 目前溶劑殘留顯示，第一次濃縮后，只有0.28%，后續(xù)再濃縮MeOH完全消失。

2. 初步數(shù)據(jù)表明，基本上濃縮兩次就可以將MeOH除干凈（將進一步重復(fù)收集，觀察多批次數(shù)據(jù)）

最后我們工藝定為夾帶一次就夠了。 

經(jīng)過這些數(shù)據(jù)收集，我們對工藝的夾帶有了深入的了解，由原來的4次置換變成一次置換，提高了效率，縮短了工期，并且工藝也變得更加robust。 

通過這個案例，對于夾帶工藝，大家是否已經(jīng)明白應(yīng)該從哪些個角度去思考？要收集哪些數(shù)據(jù)？手握這些數(shù)據(jù)，我們的工藝就經(jīng)得起挑戰(zhàn)，而不是拍腦袋進行設(shè)計的。

要想把工藝做好，我們尤其要關(guān)注本質(zhì)問題，包括溶解度，沸點等，只有知道了這些本質(zhì)的參數(shù)，我們才好去判斷如何選擇體系。 這些基礎(chǔ)數(shù)據(jù)是我們開發(fā)工藝的基礎(chǔ)。千萬不要以為自己是老司機，就可以拍腦袋。沒有這些理論知識支撐，能把工藝做好也是

參考資料

[1]微信公眾號有機合成交流（ID：everyday-oc），關(guān)于溶劑置換的思考