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童坦君

童坦君，1934年生于浙江寧波，1959年畢業于北京醫學院，同年考取本校生物化學專業研究生，師從劉思職院士，從事腫瘤生物化學研究。1988年后轉向細胞衰老的分子機理研究，建立細胞衰老評價體系，揭示p16等細胞衰老相關基因的作用機制、基因調控及信號轉導機理；發現并克隆多個衰老基因，開展細胞衰老與整體衰老分子連接點的研究。曾任北京大學校學術委員會委員，現任北京大學衰老研究中心主任，中國老年學學會衰老與抗衰老科學委員會榮譽主任委員，衛生部老年醫學重點實驗室學術委員會主任。2005年當選中國科學院生命科學和醫學學部院士。

1978年童坦君被教育部選拔為中美建交前52名首批訪美學者之一，赴美從事腫瘤血管生長因子與燕窩糖肽的研究。學習結束時，獲得美國國立衛生研究院（NIH）頒發的博士后研究結業證書，成為中國第一批獲得美國NIH博士后結業證書的學者之一。赴美期間童坦君敏銳地覺察衰老研究的新風向，歸國后旋即轉向衰老研究。數十年如一日……發現衰老因子，建立細胞衰老評價體系，把中國衰老研究帶入國際前沿；為謀國家科技長遠發展大計，力主改革中國博士后制度；身為科學家以學術研究和傳播科學為己任，積極創辦網站開展科普宣傳。

刻苦攻讀——從中國到美國

1934年8月，童坦君出生在浙江慈溪江北區莊橋鎮，一個稻花飄香的小鄉村，家里事無巨細都由母親打點，父親則在上海的華成煙草公司當會計。雖然父親有固定的職業，但畢竟只是個小職員，所以家庭條件比較艱苦。幼年的童坦君，甚至連雙合腳的布鞋都穿不上。由于營養不良，童坦君5歲時得了佝僂病，影響到發育，身材一直沒有長起來。

1941年，寧波淪陷在日本的鐵蹄之下，讀小學二年級的童坦君，隨母親從鄉下搬到了寧波市區。現在他還記得當時，日軍飛機經常對寧波進行轟炸和掃射。每逢聽到日軍飛機的轟鳴聲，外婆就讓童坦君躲在桌子下面。那時霍亂流行也時有發生，在童坦君就讀的小學對面有一家醫院，童坦君經常看見人活著進去卻躺著出來。戰火和疾病在童坦君幼小的心靈中留下深深地印記。

1942年，童坦君離開寧波，到上海投奔父親，并考入上海清心小學繼續讀書。清心小學是一所教會學校，注重英語教學，童坦君在這里打下了良好的英語基礎。1947年，童坦君憑借優異成績考入上海育才中學，這所中學教學質量好且學費低廉，是窮人家的孩子向往的學校。1948年童坦君上初中二年級時，意外的事情發生了，他被座位后面的同學傳染上肺結核，被迫休學養病。當時國內已有鏈霉素，雖然治好了他的病，但是鏈霉素的副作用嚴重地影響了他的聽力。病愈后，童坦君不甘心落后同齡人，奮發努力，直接考取了上海光實中學的高一年級，追上了同齡的學生。休學期間，童坦君閱讀了《魯迅全集》《明史》《史記》等著作，文學修養顯著提高，甚至萌生當作家的念頭。但是生病的經歷使童坦君更覺得健康重要，所以報考了醫學院。

1954年，童坦君考入北京大學醫學院醫療系，在追求民主與科學的“五四”精神影響下，童坦君對科研產生了濃厚的興趣。大學二年級時參加了科研小組，獲得了進入圖書館書庫的資格，有機會飽覽群書。沒想到意外再次發生，1959年童坦君畢業前夕，在臨床實習中被病人傳染上了肝炎，必須住院休養。這種情況下，童坦君不能參加工作分配，只能繼續做研究生。當時生物化學是大家公認最難的學科，童坦君知難而上，考取了北京大學著名生物化學家劉思職院士的研究生，開始肝癌大鼠的氨解毒研究。由于刻苦努力，學業順利，1964年畢業后留校任教。

1978年，機遇降臨，童坦君通過赴美留學選拔考試，首先進入美國約翰霍普金斯大學學習，半年后轉入美國國立衛生研究院進行博士后研究。

在美國學習的時間里，童坦君接觸到細胞生物學和分子生物學，這些前沿科學開拓了他的眼界，使他察覺到世界醫學領域里衰老研究的新動向，萌發了回國轉向衰老研究的念頭。

把握契機——從腫瘤到衰老

在美國NIH做博士后期間，一次童坦君和吳秉銓去參加一個華僑聚會,吃飯時談到回國的打算，大家覺得，中國即將面臨嚴峻的老齡化問題，但目前只關注老年病的臨床治療和社會養老問題，而對衰老的基礎研究重視不夠，美國早已開展了該領域的研究，中國相對落后。

1981年童坦君回國后，恰好妻子張宗玉教授實驗室里要處理一批年齡較大的小白鼠，白白處理掉太可惜，于是他們就“廢物利用”用小白鼠做起了衰老實驗，1982年共同創建了衰老分子機理研究室，其間童坦君仍然跟隨劉思職院士做腫瘤研究。腫瘤是細胞過度生長導致，衰老是細胞停止生長導致，腫瘤和衰老之間是一對此消彼長的辯證關系。1988年童坦君第二次訪美回國后，開始專一開展衰老的分子水平研究。1992年，張宗玉因公派赴美一年，童坦君就此全面接手張宗玉的衰老課題進行研究工作。1993年，童坦君成功申請中國自然科學基金項目“衰老分子機理與生物學年齡的研究”，也是他第一個衰老領域的重點研究項目，共獲得58萬元經費支持，這在當時是非常可觀的資助。

最初從事衰老研究，童坦君主要是重復國外已有而中國還未開展過的項目。例如國外已開展端粒長度的研究，但中國人的端粒長度和外國人是否有差異？中國人的端粒每年縮短多少？男女是否有差異？測定端粒長度成為童坦君的一項重要工作。童坦君認為當務之急是追趕國際水平。局面逐漸打開之后，童坦君帶領其實驗室開始了創新研究，例如在基因水平上構建衰老指標、細胞衰老的基因表達調控研究等。

2000年，童坦君再次獲得國家自然科學基金重點項目，開展“衰老的細胞與分子機理研究”。此研究以國際公認的人二倍體成纖維細胞為主要對象，童坦君團隊首次確定了p16與端粒及細胞壽命的關系，系統揭示了p16影響細胞衰老的分子機制以及p16在不同年齡細胞中表達的調節機制。這些發現對細胞衰老的機制研究具有重要意義。此外，課題組創建了估算人類細胞“年齡”的基因水平生物學指征，建立了一套評估細胞衰老的定量指標，包括：端粒長度、細胞增殖能力、衰老相關?茁-半乳糖苷酶活性、晚期糖基化終末產物、DNA損傷修復能力、DNA甲基化程度和線粒體DNA片段缺失的測定，以及“細胞衰老標志基因”α-2-巨球蛋白的表達水平等。這些成果均填補了國內空白，多數已處于科學前沿。

2007年童坦君團隊承擔了“細胞衰老相關新基因的功能”的研究。在此項工作中，童坦君率先將細胞生物學與分子生物學理念和技術引入老年醫學衰老機理研究，從分子和細胞水平深入揭示衰老的生理過程。此次研究發現了3個與復制性衰老相關的新基因，包括：延緩衰老的RDL（replicative senescence down-regulated Leo1-like），CSIG （cellular senescence-inhibited gene）以及加速衰老的TOM1（target of Myb 1），并對RDL和CSIG進行了基因克隆。研究發現，CSIG通過抑制PTEN的翻譯而延緩細胞衰老，RDL可能通過抑制p16的表達而延緩細胞衰老，而TOM1則可通過促進p16和p21表達，進而加速細胞衰老。同時還發現p21的新功能，即保護衰老細胞免于凋亡。

童坦君在負責的國家“973”計劃項目課題“細胞復制性衰老的機制”研究中，圍繞細胞復制性衰老的分子機制，解析了衰老的分子途徑。此項研究通過確定模式生物“長壽基因”SIRT1 與Lsh 基因在人類細胞的有效性，揭示了整體衰老與細胞衰老的分子連接點。童坦君及其團隊發現p16可以在轉錄水平受SIRT1、PPAR-γ、HBP1 等調控；發現原癌基因ras 通過HBP1 促進p16表達是其引起人類細胞早老的原因之一；發現Nsun2 介導的p16 3’非翻譯區甲基化是后者穩定性的決定因素之一。此外，還證明了泛素化E3 連接酶WWP1 可通過降解P27 蛋白延緩細胞衰老。

2010年以后，童坦君率領團隊成員進行了“長壽基因SIRT1在細胞衰老過程中的轉錄調控研究”。此研究揭示了環境因素（激素、藥物、氧自由基等）干預衰老過程的部分機制。首次報道PPAR-γ通過抑制去乙酰化酶SIRT1加快衰老進程，揭示了PPARγ-SIRT1負反饋環路調節的存在，證明了SIRT1在生理條件下可延緩人類細胞衰老，是整體衰老與細胞衰老的分子連接點。

童坦君團隊在“表觀遺傳調節分子FOXA1與HDAC4對細胞衰老進程的影響及其機理”的研究中，在國際上首次發現了FOXA1 除作為p16INK4a的轉錄因子外，還參與了p16 INK4a 啟動子區染色質構象的動態變化，而且FOXA1 上游受到PRC2的抑制性調節，二者以相互拮抗的方式共同參與p16INK4a 的調節。更重要的是，童坦君團隊首次報道了與FOXA1 結合的p16INK4a 增強子元件，該元件中含有一個與二型糖尿病發生密切相關的SNP 位點，其多態性直接影響了FOXA1 的結合，進而影響了p16INK4a 的激活及細胞衰老的進程。

童坦君領導的衰老研究團隊，從無到有，開創了中國衰老基礎研究的先河，獲得了豐碩的成果，論文多次被國內外引用，得到了國際同行們的廣泛關注與認可。

目光高遠——引介博士后制度

作為第一批在美國獲得博士后證書的中國學者，童坦君感受到博士后制度為科學技術領域帶來的優勢，他將博士后比喻為科研的突擊隊，認為博士后是培養科學精英的必經階段。博士后是處于創新思維最活躍的階段，要想提高中國的科學研究水平并趕超世界強國，必須建立高質量的博士后隊伍，充分發揮博士后的優勢力量。

中國的博士后制度建立于1980年，經過20多年的摸索和精心培育，雖然初成規模，但是帶有強烈計劃經濟色彩的中國博士后制度，招收規定繁雜、限制多、科研項目的基礎作用和導師的核心作用發揮不完善，導致了中國的博士后隊伍相較于發達國家，規模小、時間短、效率低，潛力發揮不充分。若要中國的學術發展能夠擁有源源不竭的精英隊伍，進一步提升我國的科研水平，就必須采取相應的改革措施。

2005年童坦君當選為中國科學院院士后，在院士大會上，他圍繞著“提高質量，穩步擴大”的理念，本著市場化這一基本方向，與方精云和曾益新兩位院士帶頭提出了中國博士后制度改革的提案。

首先，童坦君明確了博士后的定位。他認為博士后培養與研究生培養不盡相同。研究生以學為主，培養為輔，博士后則是“培養與使用相結合”，博士后是介于學生身份與工作人員身份的中間狀態。在“培養”博士后的同時，要強調“使用、效益和產出”三個環節。對此，童坦君建議引入博士后競爭機制與鼓勵機制。在既有封頂又有保底的情況下，根據博士后的資歷和業績給予相應的待遇和保障。

針對帶有計劃經濟色彩的中國博士后制度，童坦君及多位院士聯名提出“以項目為基礎、以導師為核心”，作為中國博士后管理制度市場化運作的基本理念。這就意味著博士后的各方面管理都要從項目的需求出發，政府不再對博士后年限、學科種類、論文發表等條件作過多的規定與限制。導師可按需求決定博士后招收數目、在站時間長短以及待遇高低等情形。

童坦君認為作為科學研究中堅力量的博士后，其數量要保證充足。他指出，國家應該增加投入，為博士后營造更好的科研環境以及生活質量，吸引更多的國內外優秀博士畢業生加入到科研隊伍中，以穩步擴大博士后隊伍。

資金在博士后制度市場轉型中也是一個重要的影響因素。童坦君強調，單純地依賴中央財政專項經費招收博士后無法滿足博士后事業的長足發展，經費來源多元化與投資主體多元化是博士后管理制度改革的必經之路。他提出國家、科學院、研究單位、合作導師的共同經費支持是一個很好的模式。童坦君的建議得到積極響應，中國科學院成立專門小組開展博士后制度改革。

作為科學家，童坦君根據多年科研經驗，考慮國家發展需求，分析并論證了博士后改革的必要性和舉措，適時提出建議。今天，在中國的科研院所和各個高校，博士后已經成為不可缺少的科研力量，童坦君等多位院士功不可沒。

參考資料

[1] 中國科學報，童坦君：君子坦蕩厚積薄發 衰老世界探究引領