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撰文 / 同寫意 @圓寶君

編輯 / 同寫意 @Jingyu

康寧杰瑞港交所敲鐘現場

無論是當年忍痛割愛凝血Ⅷ因子，還是趕上熱潮，貢獻生物類似藥“半壁江山”，抑或是如今成功轉型創新生物藥，站穩雙抗第一梯隊，有人道是時勢造英雄，抑或英雄順時勢。 在行業看來，康寧杰瑞掌舵人徐霆博士對于企業的幾次轉型都可謂踩得又準又好。 回望創業征程，徐霆博士如何看待每一次事關生死的企業轉型、何時布局雙抗、為何加快推進臨床項目開發、怎樣看待港股未來表現？強大造血和幾輪快速融資的背后，一句“康寧杰瑞自始以來首要考慮的并不是做成百年老店，而是如何一直不讓公司死掉，只要不死一切都還有機會”引人深思。

徐霆博士，康寧杰瑞創始人

十年創業，從“康凝“說起

2008年，國內新一波生物醫藥創業熱潮蔚然成風，一大批留學科學家紛紛響應國家號召，如候鳥遷徙般回歸祖國懷抱。2009年四月，從美國馬薩諸塞州落地中國蘇州，創辦康寧杰瑞的徐霆便是其中一員。

 回國前，遠在大洋彼岸的徐霆，正在美國Biogen公司從事凝血因子相關的研究。空閑時候，每日閱讀BioCentury和BioWorld，瀏覽美國初創公司網站成了讀書打工以來延續的愛好。

 恰逢那段時間，國內因多起輸血引起艾滋病傳播事件頻發，便禁止了血液制品的進口。帶來的嚴重影響是，血友病藥物中血漿提取的凝血VIII因子和IX因子，重組替代的VIII因子和IX因子也被視為等同的血液制品禁止輸華。

 血友病雖然被視為罕見病，但患者群體相對龐大，其中A型血友病占80%~85%，其體內正是缺少凝血因子VIII。Biogen公司作為血友病領域全球市場的重要玩家，旗下有多款重磅藥物上市，長效血友病藥物Alprolix（B型血友病）和Eloctate（A型血友病）便是其中代表。

 “當時回國的想法很簡單，國內血友病患者無藥可用，用當時掌握的技術，可以把重組凝血Ⅷ因子做出來，彌補這個重大的用藥缺口”，徐霆告訴圓寶君，“康寧”意味為“康凝”，從公司命名中可見回國初衷。

 康寧杰瑞是徐霆博士創業的首次試水，雖然后來其常笑稱當時回國只是抱著試試看的心態。但早在回國之前，徐霆已先后在 Archemix、 Serono 和Biogen公司擔任研發要職，從2003年加入Archemix，經歷了初創公司從3-4人到完成第一輪1億美元的融資，再到在Serono 和 Biogen這樣成熟的生物技術大公司，擔任首席科學家等職位，有機會看到國外研發體系的建立，學到了Biotech如何運作，對藥物研發流程開始有了整體概念。創業的萌芽早已種在心中，也成了創業偶然中必然的“內核”。

 但理想豐滿，現實很骨感。2009年在那個特殊的時代轉折點上，有雄心勃勃還不夠，創業的擔子并不好挑。彼時，國內大部分的制藥企業都以仿制藥為主，核心專利藥、醫療設備多被國外公司壟斷，很少有VC投資生物技術公司，政府支持也還遠遠不夠，國內醫藥環境整體并不理想。

 但當時最大的問題還是審評審批的環境，徐霆告訴筆者，”那時一個臨床批件等2年以上時間很正常，這對于初創公司來說都是要命的事“。

 在這樣的環境下，重組凝血VIII因子在康寧杰瑞做了一年多，便很難維持下去。找不到投資，為了“活下去”，徐霆便把Ⅷ因子項目忍痛轉讓給了正大天晴，不過好在VIII因子的工藝也基本打通，如今這個產品也快申報上市，始終是圓了當時回國的一個初衷。回憶過往，徐霆頗有感慨。

康寧杰瑞最新研發與生產基地

趕上熱潮，貢獻生物類似藥的“半壁江山”？

時間撥回2005年，那一年《生物類似藥指南》在歐洲正式生效。之后數年，多個生物類似藥如雨后春筍般開始在歐洲乃至全球市場相繼獲批。

當時還在美國的徐霆發現，歐美和韓國都在談生物類似藥，第一批大的藥，比如生長激素，胰島素，EPO的專利已經過期；剩下的多個重磅單抗藥物，如美羅華，赫賽汀也即將過期。同時特效大分子藥物昂貴的價格在全球都給支付體系帶來巨大壓力，開發生物類似物成了一股新的熱潮。

 但回到國內，當時的制藥行業還是化藥仿制的天下，做生物藥的企業不多。徐霆興奮的告訴筆者，當時是一個很好的機遇。國內做單抗的生物企業主要面臨兩個問題，第一，如何用真核細胞表達抗體，第二，如何大規模生產。而康寧杰瑞通過VIII因子的研發已經初步完成平臺搭建，所以做生物類似物，特別是單抗類似物成了康寧杰瑞新的轉折。

 2015年，湯森路透發布當年《中國生物類似藥發展報告》，康寧杰瑞以28個生物類似藥產品線的成績遠遠甩開第二名的10個產品線，在中國生物藥公司中遙遙領先。

湯森路透Cortellis 競爭情報數據庫，2015-11-09

回望近十年的產品管線變化，尤其是在生物類似藥領域，民間有種說法，國內近1/3的生物類似物都出自康寧杰瑞團隊。在談到如何看待貢獻生物類似藥這半壁江山的“偉績”時，徐霆博士表現得很是謙遜和冷靜：

 “其實半壁江山這種說法有些夸張，我們只是打通了前期的工藝，或者是做了一個細胞株。所有單抗都差不多，關鍵怎么做到類似，限于當時沒有能力獨立完成，所以合作成了最好的方式”。

 不過，回國十年，徐霆博士帶領團隊建立了多個具有自主知識產權的蛋白質和抗體工程化的技術平臺，并獲得多項國際專利。基于這些平臺，康寧杰瑞已經完成了多個生物大分子藥物的研究與開發，其中包括大約 30 項生物類似藥和 20 項創新生物藥，可謂成績斐然。

 提前布局，預見創新生物藥光芒

疾風起，激流進，徐霆預見到中國生物創新藥的風向正在疾步遷移。

 時間來到2016年，康寧杰瑞對外宣布計劃募資20億元成立全資子公司江蘇康寧杰瑞，專注新一代創新生物藥的開發。

 如今來看，3年時間，江蘇康寧杰瑞已經構建了豐富的抗腫瘤產品管線，有望最快實現商業化的PD-L1靶點單抗KN035已在III期臨床研究；PD-L1-CTLA-4雙抗KN046、Her2受體雙表位雙抗KN026也相繼進入臨床Ⅱ期研究階段。

 其實行業對于早期康寧杰瑞的標簽多為技術輸出型的公司，但是近年來，快速的策略調整和臨床推進，引起行業及筆者極大興趣。

 徐霆表示，一直想做創新藥，但要考慮的是前期是讓公司活下來并成長，只要不死一切都還有機會。所以當初康寧杰瑞的定位就不是一直做類似物，雖然類似物也是不錯的方向。

 之所以現在臨床開發速度快，是因為去年建立了專門的臨床運營和醫學團隊。以前是1個藥做1個適應癥，而現在是1個藥做多個適應癥，臨床開發變成一個長久持續發現的過程。之所以沒有選擇外包，是由于只有越深入的研究，對一個產品才會越理解，對業內KOL也會越熟悉，如此才能增加項目成功的概率。

 在國內臨床資源缺乏的當下，如何打動臨床PI開發自己的項目并非易事，徐霆也就此分享了團隊一路以來的探索的心得。

 以PD-L1/CTLA-4雙抗為例，徐霆說道，剛開始很難，因為很多人，包括CDE會擔心CTLA-4毒性問題，那我們就從澳大利亞先做，證明沒有毒性之后再回國開展臨床。國內很多臨床大專家都具有國際水平，定位自主研發，有全球知識產權，開展全球臨床試驗，才能打動PI，愿意合作開發你的項目。

 徐霆還強調，做創新藥不走出去肯定不行。百濟神州的BTK抑制劑就做了一個很好的榜樣，很了不起。其實如國產PD-1等生物藥也是如此，只要在國內有真實的高質量的臨床數據，再通過一些橋接，完全可以進入美國市場。

江蘇康寧杰瑞研發管線

 雙抗過“熱“，尋找下一個增長點

撕掉了生物類似藥的標簽，雙抗是如今行業對江蘇康寧杰瑞新的定位。說來也是，畢竟在目前公布的8個在研項目中，有6個都是關于雙特異性抗體，這其中就包括備受行業矚目的PD-L1-CTLA-4雙抗KN046。將研發重心放在雙抗藥品讓康寧杰瑞在同質化的競爭市場更突出其差異性。

 身處雙抗領域第一梯隊的康寧杰瑞，徐霆博士表示雙抗產品的研發定位必須有效把控風險。目前，康寧杰瑞在研項目中HER2雙抗，PD-L1/CTLA-4雙抗均是機制相對更清晰、安全性更高的雙抗設計。

康寧杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）作用機制

在談到選擇什么樣的靶點組合，徐霆表示“這是非常難的問題”，自己不知道，估計也沒有人知道。因為靶點之間要有協同性，關鍵目前的難點是在體外實驗的結果轉化到人身上可能完全不一樣。另外抗體或免疫治療不像化療和靶向藥，一上人體就知道是否有效，抗體和免疫治療有時需要通過大量的人群才能知道結果，所以風險很大。

其補充道，康寧杰瑞現有產品管線中也有其他雙抗，但多處于臨床前，沒有快速推進，主要還是因為機制的問題。比如把激活性抗體和抑制性抗體做成雙抗，這些有一定理論基礎，但是免疫系統很復雜，能否解決問題，這個在前期是很難判斷的，真正得到驗證可能要到二三期。

在談到如今雙抗是否過熱話題時，徐霆表示出深思，其實很多概念或是資本及行業炒出來的，雙抗并不是一個新鮮的事，60年代就有人開始相關研究。雙抗與單抗沒有本質差別，特別是工藝打通之后誰都可以做。目前看雙抗領域也沒有太多核心生物學的突破，只是現在對結構理解的多了，雖說壁壘比單抗高一些，但是做的人一多也就沒有壁壘了。

雙抗雖然如今看來前景很美，但風險較大。IX因子和X因子雙抗來替代VIII因子是一個好的思路。Genentech用抗體替代FGF2受體里面一個架構蛋白的設計，值得關注。神經系統退行性疾病將來是個大問題，如何穿透血腦屏障，可以利用雙抗來解決，一端解決血腦屏障的問題，一段解決功能性問題。行業一個階段會有一個熱點，周而復始。康寧杰瑞也在加強團隊研發實力與對外合作能力，積極尋找下一個增長點。

赴港IPO，開啟一種新的嘗試

康寧杰瑞港交所上市

2019年12月12日，是民間喜聞樂見的雙12，這一天康寧杰瑞正式登陸港股！同寫意創始人程增江博士受邀出席共同見證康寧杰瑞這一重要里程碑！

據悉，康寧杰瑞 (09966）此次募資規模為2.34-2.69億美元，估值有望達到12.79億美元。此次IPO的募資核心用途之一主要在其核心產品KN046、KN026、KN019的研發及商業化上。 話說，港交所自改制以來，已經上市了10余家未盈利生物科技類公司。然而，上市后表現卻兩級分化十分嚴重，可謂幾家歡喜幾家愁。作為新晉赴港IPO的康寧杰瑞，在聊道期待其港股市場如何表現時，徐霆表示的相當從容和豁達。 “這是一種新的嘗試，從之前的幾家來看有好有壞，這在所難免，新生事物都有一個成熟的過程，這里有企業估值的問題，散戶和機構的互動問題等等，總體覺得不是壞事，生物技術公司的表現靠的是數據驅動，憑借好的臨床結果、好的合作來驅動”。 當時準備走港股上市這條路，有的人想把企業做大，成為百年老店，徐霆表示自己的定位比較單純，能夠做成一個藥就很好了。 做藥這個行業隨機性很大，找到自己的定位是頭等大事，關于戰略，第一，要想的遠一點；其次，要明確自己的核心競爭力在哪里? 尤其是像康寧杰瑞這樣的公司，比如做PD-（L）1就要想好如何與大藥企1-2萬銷售團隊去PK這個問題。 放眼國際市場，大的行業發展需要合作，中國本土公司進入一個完全不同的文化體系，價值體系，支付體系，想靠一己之力一步打開是很難的，需要借助國際藥企的力量，一邊合作一邊建立自己的體系。

后記

“眼光獨到，未雨綢繆，順勢而下”，這是筆者在采訪過程中對徐霆博士的直觀感受，每代海歸創業家的特質因行業大環境各不相同，以十年為一個節點，如今以Biosimilar和Fast follow創業的路徑早已不再適用當下，采訪的最后，筆者請教徐霆博士，這位創業科學家“老兵”留下以下幾句創業箴言，供行業交流。

第一，千萬不要為了創業而創業，要明確創業的目的是什么，如何解決別人解決不了的問題。第二，有沒有能力讓別人相信你能做這個事。第三，抓住趨勢，如果抓不住大趨勢，那么就要在某一小趨勢上走在前列。

康寧杰瑞上市前徐霆博士接受同寫意專訪

參考資料

[1]微信公眾號同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物｜徐霆，疾風起，激流進，赴港IPO背后的創業十載！