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編者按

近年來(lái)，細(xì)胞免疫療法成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的網(wǎng)紅，中國(guó)也成功進(jìn)階至全球細(xì)胞治療法臨床研究的第一梯隊(duì)，我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)規(guī)模迅速擴(kuò)張。由此同寫(xiě)意細(xì)胞治療與基因治療俱樂(lè)部應(yīng)運(yùn)而生。為致力于中國(guó)細(xì)胞治療行業(yè)健康發(fā)展的仁人志士提供溝通交流的平臺(tái)，匯聚資本、企業(yè)、科研學(xué)界各方力量，共同打造細(xì)胞與基因治療生態(tài)圈。

在反復(fù)遴選國(guó)內(nèi)外華人圈21位在此領(lǐng)域卓有建樹(shù)的研發(fā)專(zhuān)家，臨床專(zhuān)家和法規(guī)專(zhuān)家后，王立群博士被推舉為首任俱樂(lè)部理事長(zhǎng)。讓我們一起走進(jìn)復(fù)星凱特，聆聽(tīng)王立群博士結(jié)緣細(xì)胞與基因治療的故事。

柔軟的光線透過(guò)窗將層層疊疊的白簾倒映在烏黑锃亮的大理石地磚上，行走在屋內(nèi)仿佛置身于云端。靠窗的位置擺放著兩組淡雅的中式桌椅，一旁含苞欲放的花朵增添了儒雅的味道。張江康南路222號(hào)，這里是復(fù)星凱特總部，也是其臨床GMP制備基地和細(xì)胞治療研發(fā)中心所在地。“傳統(tǒng)與現(xiàn)代相碰撞，傳承與創(chuàng)新在融合”，這是寫(xiě)意君在參觀時(shí)心中真實(shí)想法。

王立群博士

2017年初復(fù)星凱特宣布成立，短短3年時(shí)間，這家專(zhuān)注于腫瘤免疫細(xì)胞治療的創(chuàng)新生物藥企便遞交了CAR-T細(xì)胞注射液的上市申請(qǐng)，并獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的優(yōu)先審評(píng)。或許這將是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。寫(xiě)意君有幸采訪到了復(fù)星凱特CEO王立群博士，了解他背后的故事。

跨國(guó)藥企的數(shù)次跨界，只為“做成一款藥”

 王立群踏入醫(yī)藥領(lǐng)域再到細(xì)胞治療其實(shí)并非水到渠成，而是一次次跨界的結(jié)果。在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)取得細(xì)胞生物學(xué)學(xué)士后，王立群赴美攻讀馬里蘭大學(xué)植物分子生物學(xué)博士學(xué)位，后又取得工商碩士。“掌握豐富的生物學(xué)知識(shí)，不去治病救人，似乎會(huì)很遺憾。”抱著這樣的想法，王立群決定從生物學(xué)跨界到醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)。

 畢業(yè)后，王立群選擇進(jìn)入美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH），從事與細(xì)胞分化相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床研究，這為他后來(lái)轉(zhuǎn)向細(xì)胞治療領(lǐng)域埋下伏筆。在NIH做的關(guān)于細(xì)胞衰老并揭示退行性疾病機(jī)制的研究，讓王立群感觸頗深，理論研究最終還得轉(zhuǎn)化為實(shí)踐才能有所作為。因此，在完成基礎(chǔ)研究后，王立群跨入醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)。

 1985年，寶潔收購(gòu)了Richardson-Vicks，將業(yè)務(wù)擴(kuò)展到醫(yī)藥保健用品市場(chǎng)，隨即又完成對(duì)Mefumucil、Dramamine和IcyHot三個(gè)品牌的收購(gòu)，一躍成為最大的非處方類(lèi)零售藥品制造商。1994年，當(dāng)?shù)弥獙殱嵰灾餮邪l(fā)新藥，王立群決定加入寶潔的醫(yī)藥研發(fā)部門(mén)。

 眾所周知，寶潔的市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)做得最好。這背后是寶潔建立的行之有效的管理體系和豐富的資源。得益于此，在寶潔的10年，王立群摸清了從新藥發(fā)現(xiàn)到注冊(cè)上市的完整流程。然而，主打快銷(xiāo)品的寶潔似乎與周期很長(zhǎng)的新藥研發(fā)有些步調(diào)不一致，高層方面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)于保守，不少新藥項(xiàng)目半路夭折。

 2004年，王立群懷著“做成一款新藥”的理想加入BMS，負(fù)責(zé)新藥研發(fā)的項(xiàng)目管理。放眼整個(gè)跨國(guó)藥企，當(dāng)時(shí)鮮少有公司將系統(tǒng)的項(xiàng)目管理概念應(yīng)用于臨床前，很多新藥研發(fā)項(xiàng)目在進(jìn)入臨床后需要磨合很長(zhǎng)時(shí)間。王立群回憶說(shuō)，為確保轉(zhuǎn)化成功率，當(dāng)時(shí)主要重點(diǎn)關(guān)注臨床前6~9個(gè)月的項(xiàng)目。通過(guò)統(tǒng)籌規(guī)劃，無(wú)縫連接，臨床研究人員能夠提早了解項(xiàng)目技術(shù)資料和臨床關(guān)鍵問(wèn)題，進(jìn)而縮短了新藥研發(fā)的時(shí)間。

“現(xiàn)在我也常常告訴員工，在不同的階段，有不一樣的難題等著我們?nèi)ソ鉀Q，該啃的骨頭必須去啃，而且要早啃，不能急于推進(jìn)項(xiàng)目而忽略前期數(shù)據(jù)結(jié)果不完善的事實(shí)。” 在BMS的近三年，王立群學(xué)會(huì)了如何科學(xué)系統(tǒng)地管理項(xiàng)目。與此同時(shí)，當(dāng)注意到國(guó)內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)的力量開(kāi)始顯山露水，王立群深思熟慮后向高層提交了建議報(bào)告，探討B(tài)MS進(jìn)行全球化研發(fā)在中國(guó)設(shè)立研究中心的可能。

 然而事與愿違，最終BMS因看中印度的CRO能力放棄了在中國(guó)設(shè)立研究中心的計(jì)劃。想要大干一場(chǎng)卻無(wú)可奈何的王立群，在2007年也隨著最早一批留學(xué)海外的學(xué)者腳步踏上回國(guó)之路。也正是在這個(gè)時(shí)候，早在1993年便進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)的阿斯利康向他拋來(lái)橄欖枝：阿斯利康計(jì)劃在張江建立中國(guó)研發(fā)中心，這與他心中“在中國(guó)做研發(fā)”的計(jì)劃不謀而合。

在早期管理團(tuán)隊(duì)的建議下，阿斯利康將研發(fā)中心定位為中國(guó)腫瘤適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)化中心。通過(guò)轉(zhuǎn)化研究和生物標(biāo)記物驗(yàn)證，有針對(duì)性地為中國(guó)患者開(kāi)發(fā)新藥。

多數(shù)人認(rèn)為，跨國(guó)藥企在中國(guó)的研發(fā)中心只是扮演手腳的角色，真正的決策權(quán)與核心技術(shù)仍然在國(guó)外。“研發(fā)中心建在什么地方并不重要，你主導(dǎo)的項(xiàng)目是否在公司核心研發(fā)管線中，才是真正體現(xiàn)價(jià)值的客觀標(biāo)準(zhǔn)。”王立群認(rèn)為，“沒(méi)有為研發(fā)主管線貢獻(xiàn)產(chǎn)品，中國(guó)研發(fā)中心便像是一個(gè)擺設(shè)，只不過(guò)是為新藥進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)做鋪墊。所以，在設(shè)立中國(guó)研發(fā)中心之前想好定位就十分必要。”

現(xiàn)在來(lái)看，在王立群的數(shù)次跨國(guó)藥企職場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)里，GSK可能是最接近他實(shí)現(xiàn)“做成一款藥”這個(gè)初衷的地方。2011年，王立群加入GSK中國(guó)研發(fā)中心。GSK在神經(jīng)疾病領(lǐng)域有著絕對(duì)的話(huà)語(yǔ)權(quán)，GSK中國(guó)研發(fā)中心更是國(guó)內(nèi)首個(gè)以中國(guó)為主導(dǎo)的、專(zhuān)注神經(jīng)科學(xué)研發(fā)領(lǐng)域的研發(fā)中心，匯聚了全球神經(jīng)疾病適應(yīng)癥的研發(fā)工作。可惜的是，這段“姻緣”終究因?yàn)橹型饫砟畹母糸u而結(jié)束。

 深耕細(xì)胞治療領(lǐng)域，推動(dòng)行業(yè)規(guī)范落地

離開(kāi)GSK后，王立群拒絕了其他跨國(guó)公司的邀請(qǐng)，并給自己下一段職業(yè)發(fā)展定下要求：第一，創(chuàng)新生物醫(yī)藥領(lǐng)域；第二，本土初創(chuàng)公司，但具有先進(jìn)的管理理念和企業(yè)文化。放眼望去，在納斯達(dá)克剛上市不久的西比曼生物科技，成為王立群心目中最佳的選擇。 

”之前一直都是做小分子、大分子藥物，還未接觸過(guò)細(xì)胞治療。” 而西比曼同時(shí)具有干細(xì)胞和炙手可熱的CAR-T細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)。2015年，王立群帶著之前在NIH的基礎(chǔ)研究經(jīng)歷加入了西比曼擔(dān)任首席運(yùn)營(yíng)官，負(fù)責(zé)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)的開(kāi)發(fā)。之后，西比曼的CBM-ALAM.1異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)許可，用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎，這也成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的異基因干細(xì)胞產(chǎn)品。

那時(shí)，復(fù)星醫(yī)藥和美國(guó)Kite Pharma正計(jì)劃在上海成立合營(yíng)公司，由合營(yíng)公司獲得Kite Pharma旗下KTE-C19（Yescarta）在中國(guó)的商業(yè)化權(quán)利以及后續(xù)產(chǎn)品的優(yōu)先授權(quán)。在雙方股東的邀請(qǐng)下，2017年初，王立群加入了合營(yíng)公司復(fù)星凱特，擔(dān)任創(chuàng)始CEO。 

上任后，王立群一邊緊鑼密鼓制定公司的戰(zhàn)略規(guī)劃、組建團(tuán)隊(duì)、建造GMP生產(chǎn)設(shè)施，一邊馬不停蹄地開(kāi)展KTE-C19的技術(shù)轉(zhuǎn)移和驗(yàn)證，積極準(zhǔn)備國(guó)內(nèi)的申報(bào)。為了與CDE的溝通更為順暢，王立群上任后第一時(shí)間說(shuō)服了Kite Pharma相關(guān)資深專(zhuān)家，與CDE審評(píng)專(zhuān)家深入交流了有關(guān)CAR-T細(xì)胞治療方面的具體技術(shù)數(shù)據(jù)和美國(guó)的監(jiān)管要求。此時(shí)，KTE-C19（商品名Yescarta）剛在美國(guó)提交上市申請(qǐng)。

“國(guó)家監(jiān)管政策與時(shí)俱進(jìn)，與國(guó)際接軌。細(xì)胞制品的監(jiān)管雖然還沒(méi)有細(xì)則，但如果在申報(bào)過(guò)程中遇到困難是可以與CDE溝通對(duì)話(huà)的，CDE會(huì)反饋給到具體制品的申報(bào)指導(dǎo)性意見(jiàn)。”王立群說(shuō)。 

2017年10 月18 日，KTE-C19（商品名Yescarta）獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

 隨后不久，我國(guó)出臺(tái)了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，提出了細(xì)胞治療產(chǎn)品從早期研發(fā)到生產(chǎn)、從藥學(xué)研究、非臨床研究，到臨床研究階段應(yīng)遵循的一般原則和基本要求，初步規(guī)范了細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究、開(kāi)發(fā)與評(píng)價(jià)方法。

 細(xì)胞治療的未來(lái)，百花齊放才是春 

 2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品上市，開(kāi)創(chuàng)了CAR-T療法新紀(jì)元。在王立群眼中，免疫細(xì)胞治療有很大的潛力。僅CAR-T就有著無(wú)限的可能。此外，還有CAR－M、CAR－NK等。

 細(xì)胞治療的大門(mén)剛剛打開(kāi)，有很多的研究可以做，但已經(jīng)出現(xiàn)同質(zhì)化現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的靶點(diǎn)分布扎堆十分嚴(yán)重，主要集中在CD-19和BCMA。另外，這些靶點(diǎn)又和后起的雙特異性抗體高度重合。如果在臨床效果沒(méi)有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的前提下，CAR-T高昂成本帶來(lái)的高價(jià)就會(huì)變成致命的缺陷。雖然已有不少臨床試驗(yàn)可以證明CAR-T療法在治療血液瘤方面效果顯著，但雙特異性抗體藥物、單抗藥物在CD19/BCMA等血液瘤靶點(diǎn)上的研究正在迎頭追趕。

 細(xì)胞治療路在何方？王立群認(rèn)為，作為治療血液瘤出道的CAR-T療法，如何提高療效、減少制備工藝流程是細(xì)胞治療公司未來(lái)應(yīng)該思考的問(wèn)題。復(fù)星凱特首先把第一款產(chǎn)品落實(shí)好，未來(lái)第二代、第三代的產(chǎn)品才會(huì)越來(lái)越好。除了自主研發(fā)，復(fù)星凱特會(huì)和處在比較早期階段的科學(xué)家以及實(shí)驗(yàn)室合作，選擇有潛力的前期研發(fā)項(xiàng)目推進(jìn)后期開(kāi)發(fā)階段，并且實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

 第二，實(shí)體瘤領(lǐng)域有著巨大未被滿(mǎn)足的臨床需求，也是細(xì)胞治療最渴望突破的領(lǐng)域。人體的免疫系統(tǒng)牽一發(fā)而動(dòng)全身，未來(lái)細(xì)胞治療可能會(huì)重組免疫系統(tǒng)，類(lèi)似聯(lián)合用藥，除了依靠基因修飾的T細(xì)胞，未來(lái)經(jīng)過(guò)修飾的NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等會(huì)合力殺死腫瘤。而進(jìn)攻實(shí)體瘤并非易事，需要有大量的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)支持。但不足的是目前細(xì)胞治療行業(yè)能夠深挖基礎(chǔ)理論的企業(yè)并沒(méi)有很多。

 第三，異體CAR-T也是大勢(shì)所趨。目前自體CAR-T的T細(xì)胞來(lái)源于患者自身，屬于自身訂制產(chǎn)品，由于復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，制備周期較長(zhǎng)，晚期病人在等待CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)病情惡化，導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間。

 其次，很多接受了多次化療的病人很難獲得足量合格的T細(xì)胞，限制了CAR-T細(xì)胞的制備。此外，由于每個(gè)患者的T細(xì)胞都有差異，對(duì)制備工藝和質(zhì)量控制的要求就變得非常重要，否則很難生產(chǎn)出標(biāo)準(zhǔn)化的產(chǎn)品。而利用健康捐贈(zèng)者的細(xì)胞生產(chǎn)的異體CAR-T能夠極大地簡(jiǎn)化治療流程，進(jìn)行大規(guī)模批量生產(chǎn)從而降低成本。

 為了促進(jìn)中國(guó)細(xì)胞治療行業(yè)的迅速發(fā)展，王立群博士接受同寫(xiě)意的邀請(qǐng)成為同寫(xiě)意細(xì)胞治療俱樂(lè)部的首屆理事長(zhǎng)。王立群坦言：”在細(xì)胞治療的圈子里，我們不要畏懼競(jìng)爭(zhēng)，恰恰是整個(gè)細(xì)胞治療生態(tài)圈的多元化發(fā)展才能帶來(lái)最大化的社會(huì)效益。” 一枝獨(dú)秀不是春，百花齊放才能推動(dòng)行業(yè)的健康發(fā)展，迎來(lái)中國(guó)細(xì)胞治療行業(yè)的春天。

 “行業(yè)能否健康蓬勃地發(fā)展，并不是一個(gè)人或一家企業(yè)能夠決定的。推動(dòng)行業(yè)發(fā)展需要政策指導(dǎo)、政府支持和一群志同道合的企業(yè)家們共同努力。在這個(gè)時(shí)候，同寫(xiě)意匯聚業(yè)內(nèi)20余位業(yè)內(nèi)領(lǐng)軍人物成立細(xì)胞治療和基因治療俱樂(lè)部帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，我認(rèn)為很有必要。同寫(xiě)意俱樂(lè)部為真正想在這一領(lǐng)域有所建樹(shù)的人打造了一個(gè)平臺(tái)，大家推舉我擔(dān)任俱樂(lè)部的首任理事長(zhǎng)我感到非常榮幸，我愿意借這個(gè)平臺(tái)為中國(guó)的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)貢獻(xiàn)綿薄之力。”王立群最后補(bǔ)充說(shuō)。

參考資料

[1]微信公眾號(hào)同寫(xiě)意（ID：tongxieyi），寫(xiě)意人物 | 王立群：一枝獨(dú)秀不是春，百花齊放才能推動(dòng)行業(yè)健康發(fā)展