欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

采訪：江河

撰文：子衿

在此之前，放眼全球肺癌治療市場，阿斯利康推出的三代EGFR-TKI抑制劑奧希替尼?可謂是一家獨大。據阿斯利康財報顯示，奧希替尼?2019年全年銷售額達31.89億美元，其中中國市場的銷售業績更是屢屢攀高。

 如何減緩國人對進口藥物的依賴？如何提高我國創新藥的研發速度？如何縮小國內外藥物療效的差距？面對寫意君一連串的問題，陸舜教授認為問題的根源在于我國基礎研究力量薄弱，轉化醫學后勁不足。

陸舜教授

上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任

 三大因素扼住我國藥物創新開發的咽喉

 回首過去二十多年，癌癥治療技術從手術、放療、化療發展至如今的靶向治療、免疫治療。人們不再“談癌色變”，部分癌癥正在朝著慢性疾病的方向發展。今年5月，《Nature Reviews Drug Discovery》雜志發表題為“癌細胞療法：臨床試驗前景”的綜述，文中提及我國在免疫治療領域異軍突起，在免疫治療藥物的開發數量上與美國相似。

 我國的免疫療法發展看似一片繁榮，然而真正問世的創新藥卻寥寥無幾，是什么扼住我國創新藥開發的咽喉？在陸舜教授看來，在肺癌領域制約免疫藥物開發的因素主要有三點：

耐藥機制認識不到位 

在EGFR-TKI藥物問世之前，肺癌患者接受治療的手段主要是手術或者是放化療，這些治療方式副作用大，生存期短。隨著對肺癌的深入了解，人們發現腫瘤的發生，發展與驅動基因有關，超過 40%的中國肺癌患者是EGFR基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。因此，通過靶向藥物有效抑制腫瘤驅動基因就可以抑制并延緩腫瘤進展，改善非小細胞肺癌患者的生存期，很快業內掀起了一波EGFR抑制劑的研發熱潮，EGFR-TKI藥物由此誕生。 然而，攻克非小細胞肺癌這個難關并非易事，耐藥問題便是其中一個重要挑戰。EGFR基因突變的患者在接受第一/二代 EGFR抑制劑（EGFR-TKI）靶向藥物治療1年后出現了耐藥性。而出現耐藥性的患者比例高達60%-70%，這讓科學家們不得不推出第三代EGFR-TKI藥物。 

陸舜教授接受電視訪談

EGFR-TKI耐藥機制是一個復雜的問題，最常見的便是EGFR通路出現二次突變，其中T790M突變占據了耐藥患者的半壁江山。但T790M突變并不是產生耐藥性的唯一變量，像是MET擴增、HER2擴增、PI3K/AKT通路活化等旁路或者是下游通路激活也是產生耐藥性的重要原因。此外，組織或表型轉化和藥理學等不確定因素也在患者產生EGFR-TKI耐藥性的過程中起到推波助瀾的作用。 “目前，我們對免疫耐藥機制的認識還處于是相當缺乏的狀態，我們對免疫耐藥性沒有一個系統全面的認識，肺癌還沒有確立免疫分型，這對新藥開發而言無疑是一大挑戰。”陸舜教授坦誠地說道。 免疫標志物無法確立 

當耐藥成為EGFR-TKI治療不可避免的問題時，治療策略除了使用新一代EGFR抑制劑外，臨床試驗更多時候會嘗試聯合用藥的方案，包括EGFR-TKI聯合加抗血管生成藥、免疫檢查點抑制劑和二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑等等。 “我們現在面臨的一個困境是，現在涌現出很多聯合治療方案，但哪一種聯合治療對患者最有益，我們并不清楚。有些聯合治療還存在一定的盲目性，整體上還是采用試錯的原則。”陸舜教授以聯合PD-1為例為寫意君解釋，臨床醫生本來希望通過PD-1的選擇能夠比較精準的使用，但是PD-1的免疫標志物并不是很理想。因此對于免疫標志物的開發也成為了制約免疫治療藥物的精準治療一大因素。 在陸舜教授看來，免疫理論應該像靶向治療一樣擁有屬于自己的分型，根據不同的分型，制定不同的治療策略。實際上，免疫分型并沒有在肺癌中確定。人們對免疫微環境可謂是知之甚少。而人們口中的“免疫獲免型”、“免疫炎癥型”、“免疫沙漠型”等分類目前仍停留在實驗假設階段。 陸舜教授感慨道：“從不同免疫緯度預測到生物標志物有很多，所以免疫的分型沒有確立的時候，我們很難談免疫的精準治療。” 靶點開發困難重重 。

在2020年最新版的NCCN肺癌指南中，像是EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1等傳統靶點赫然在列，同時我們也看到不少新興的靶點，例如MET、RET重排、HER2突變、TMB等。 然而找到靶點只是第一步，最終設計出具有療效的藥物還要經歷重重磨難。就拿KRAS來說，盡管人們在60多年前就明確了它在癌癥發病中的作用，但由于KRAS蛋白表面沒有典型的抑制位點，曾經一度被“不可成藥”的魔咒所籠罩。盡管近些年，人們對KRAS的認識有所加深，但時至今日我們依然沒有開發出一款能夠抑制KRAS突變的藥物。陸舜教授表示，諸如此類的靶點還有很多。想要做到肺癌的精準治療，靶點開發依舊是一件任重道遠的事情。 

 我國臨床試驗水平與國際的差距

當寫意君提及我國新藥臨床試驗水平與國外仍有不小的差距時，陸舜教授表示并不贊同寫意君的觀點：“我認為臨床試驗水平并不是制約中國的新藥研發的主要問題。我們為什么做不出first-in-class的創新藥？我一直在講，當中國沒有很多諾貝爾獎獲得者的時候，中國尚未有真正意義上的新藥創新時代？”

“我們最大的差距還是在基礎研究方面，在機制上我們還沒搞明白的時候，真正意義上的新藥創新就無從談起。”陸舜教授以PD-1抑制劑舉例，近年來中國共有6款PD-1產品獲批并進入商業化階段，其中有4款都是國產，分別是君實生物的拓益?、信達生物的達伯舒?、恒瑞醫藥的艾瑞卡?和百濟神州的百澤安?。市場的繁榮讓國人產生一種錯覺：我國的PD-1抑制劑與國外產品差距并不是很大。然而陸舜教授指出，如今國產PD-1臨床研究試驗大多是以化療為參照對象，缺少與國際標準頭對頭對照的勇氣。 

在陸舜教授看來，經過二十多年的發展，我國的臨床試驗水平，特別是腫瘤藥的臨床試驗水平有了顯著的提高。作為一名資深的Leading PI，陸舜教授經歷了中國的肺癌臨床試驗發展的三個階段，感受到我國臨床研究水平的不斷提升。 

1999年至2009年，這一時期我國正式在GCP（藥物臨床試驗質量管理規范）原則指導下規范臨床試驗，在這一階段我們更多的是學習怎么與世界接軌，國內臨床試驗者們沒有話語權。陸舜教授稱這一時期為“趕潮兒”。 

經過十年的追趕，我國臨床試驗在許多方面跟國際處在同一水平上。2009年至2019年間，很多國際多中心臨床試驗是由中國學者牽頭進行的。與此同時，我國許多臨床試驗的結果開始陸陸續續地發表在國際頂尖雜志上。雖然此時研究的主流依舊是美國等發達國家，但至少我們對具有中國特色的臨床試驗擁有了話語權。陸舜教授稱這十年為“弄潮兒”。 

從2019年開始，隨著中國國力的不斷強盛，我國制藥工業也得到了迅猛發展，尤其是經過數十年的臨床試驗經驗積累，我國將有越來越多的藥物走出國門、走向國際。我國的臨床試驗正在從“趕潮兒”、“弄潮兒”發展成“領潮兒”。 

那為何很多人與寫意君一樣，感覺我國臨床試驗水平與國外仍有不小差距？陸舜教授給出的回答是：由于我國各地區發展不均衡，各地開始臨床試驗的時間長短不一，臨床試驗水平層次不齊。實際上，近年來我國臨床試驗在質量和數量上都有了明顯的提高。《2019年中國腫瘤臨床試驗藍皮書》數據顯示，2019年我國新增腫瘤臨床試驗338項，新增藥物數量達310個。

此外，我國腫瘤臨床試驗頭部聚集效應顯著。前10家牽頭醫院負責項目合計達250項，占總新增試驗數量的74%。而美國藥物研發臨床試驗水平更為均質化。相比之下，人們難免產生我國臨床試驗水與國際相距甚遠的感覺。 

陸舜教授在國際會議做報告

 Leading PI在新藥研發過程中的魅力

在新藥臨床試驗中，主要研究者（Leading PI）扮演著相當重要的角色，我國的Leading PI 還有能者多勞的趨勢。2019年中國腫瘤臨床試驗Leading PI 124名，相較于2018年增加15位。承擔試驗超過5項的PI超過20位，合計承擔221項臨床試驗，占據2019年新增試驗的65%。他們大多任職于權威醫院或是腫瘤中心，均為某一腫瘤治療領域的權威專家。

 Leading PI真正的魅力在于對創新藥物的理解，能夠對臨床設計方案作出專業判斷，對整個實驗設計提供有建設性的意見。一些有經驗的Leading PI還會組織國際多中心的臨床試驗，為未來藥物的國際化道路鋪路搭橋。如今一些創新藥設計甚至出現從Global for China到China for Global的轉變。“中國創新要走到今天，不是關起門來在中國自己玩的，需要有一定的視野跟一定的方法來證明這個藥物能夠走向國際，創新的一大標志便是最終能否走向國際化！”陸舜教授如此說道。

 在肺癌治療領域，能夠代表中國“出海”的創新藥無疑是和記黃埔的沃利替尼。這是一款治療治療MET外顯子14跳躍突變的NSCLC的靶向藥。陸舜教授作為沃利替尼中國II期臨床試驗牽頭者為我們分享了沃利替尼背后的研發故事。

 在非小細胞肺癌患者中有少部分群體存在著MET外顯子14跳躍突變。為滿足這部分患者的治療需求，德國默克公司、諾華等跨國公司相繼開展了相關藥物的研發。我國藥企也不甘示弱，加入了MET抑制劑的研究賽道中。

 今年，德國默克公司的Tepmetko（tepotinib）和諾華的Tabrecta（capmatinib）相繼獲批。原本以為中國MET抑制劑研發會無疾而終，就在5月29日，陸舜教授正式于美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發布了相關數據。數據顯示：沃利替尼顯示出頗具前景的的抗腫瘤活性及良好的耐受性。值得一提的是，就在同一天，和黃醫藥宣布中國國家藥品監督管理局受理了沃利替尼新藥上市申請。

 沃利替尼優異的臨床試驗數據意味著在MET靶點上，中國和國際同步有了first-in-class藥物，而非過去跟隨國際市場上出現的first-in-class藥物去做中國本土研發。目前，和黃醫藥與阿斯利康正強強聯手，針對多種實體瘤在全球開展沃利替尼單藥和聯合療法的臨床試驗。

 如今像沃利替尼此類創新藥的誕生，讓世界逐步看到中國創新藥的力量。然而，陸舜教授并未被眼前的成功所蒙蔽，他看到我國新藥創新過程中存在致命的缺陷：產學研相對孤立。放眼國際新藥研發企業，我們不難發現：在優秀跨國制藥企業中擔任CMO職位的均是大牌教授，有很深的學術造詣。

無奈的是，中國本土制藥企業缺乏這樣的人才。因此在陸舜教授看來，所以對全新化合物理解有偏差，臨床試驗設計出現誤差無可避免。如果不能突破產學研相對孤立的狀態，中國的新藥研發想要在世界上站穩腳跟具有相當大的挑戰。

 如何打通產學研的“任督二脈”？陸舜教授認為需要從國家層面入手，對現有體制中制約發展因素進行改革，借鑒國外經驗，例如允許大牌教授留職停薪，進入藥企擔任職位；給予并鼓勵企業人才回爐重造，吸收前沿知識；聯通企業、醫院和院校三方，讓彼此互通有無。

 結語

 大名鼎鼎的陸舜教授擁有了不少的頭銜，像中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事、希斯科基金會副理事長、上海市醫學會腫瘤學會主任委員、中華醫學會腫瘤學會委員、肺癌專業委員會主任委員等。

采訪的最后寫意君問及陸舜教授最在乎的頭銜是什么。集多種身份于一身的陸教授告訴寫意君，自己極為看重中國抗癌協會理事肺癌專業委員會主任委員和國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology副主編的頭銜。在陸舜教授看來，這兩個榮譽稱號是對自己在肺癌治療領域摸爬滾打了二十多年工作的肯定，同時也象征著中國在肺癌治療領域慢慢掌握話語權。

 陸舜教授與阿斯利康前CMO José Baselga

陸舜教授簡介

主任醫師，博士生導師，二級教授上海市領軍人才，上海市優秀學術帶頭人，國家重點專項首席專家享受國務院特殊津貼上海交通大學附屬胸科醫院，上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任中國抗癌協會理事，肺癌專業委員會主任委員中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事 ，希斯科基金會副理事長上海市醫學會腫瘤學會主任委員中華醫學會腫瘤學會委員，肺癌專業委員會主任委員上海市醫師協會腫瘤科分會副會長，專科規培組長國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology副主編，TheOncologist雜志編委上海市抗癌協會常務理事中國醫藥生物技術協會精準醫療分會副主任委員  作為負責人主持科技部國際合作課題1項；國家新藥創新重大專項1項，863重大課題子課題2項；國家自然基金面上項目1項。

參考資料

[1]微信公眾號同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物 | 陸舜教授：從PI的角度看中國創新藥的發展