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采訪：子衿

撰文：子衿&圓寶君

楊建新博士，基石藥業首席醫學官

CMO：生物制藥公司的把脈人

 2015年，麥肯錫公司高級合伙人Edd Fleming對CMO進行了闡述：“對于醫藥公司而言，CMO有兩個關鍵的職能，一是將患者的聲音傳遞至公司最高層，另一個便是代表公司對外活動。”一般情況下，國外CMO的主要工作內容可以概括為：把控產品管線開發、調整產品研發策略、溝通KOL（關鍵意見領袖，Key Opinion Leader）。因此CMO不僅要有深厚的科學背景，還要有豐富的臨床經驗。

 說到國內臨床研發領軍的CMO，擁有超過25年的學術科研及生物制藥研發的資深經驗，從基礎研究到臨床開發階段身經百戰的楊建新博士是重要一員。楊建新現任基石藥業首席醫學官，帶頭組建了基石臨床開發與注冊事務團隊，領導十余個腫瘤項目的臨床開發工作。

卓越的CMO身上應該具備哪些特質？國內外CMO的定義和需求有何差異？CMO在藥物研發過程中又扮演著什么樣的角色？在采訪的伊始，寫意君便向楊博士拋了這些問題。

 大型跨國藥企的CMO的角色與中小型的生物技術公司CMO的職責是不完全相同的。前者主要是公司產品策略與市場需求的結合。后者主要是領導藥物臨床開發和成功上市。

 國外藥企的CMO 大多是由臨床醫生轉變而來。在國外，醫生不僅享有優越的待遇還擁有極高的社會地位，因此臨床醫生轉型進入藥企擔任CMO的意愿并不是很強烈，這也是國外CMO緊缺的一大重要原因。

 國外CMO緊缺由來已久，而國內生物制藥公司對CMO人才需求陡增的現象在近5年也變得愈演愈烈。究其原因，一方面是人才積累的欠缺，另一方面是需求的急劇增加。

 楊建新認為，中國藥企CMO首先必須要有廣闊的全球視野，同時也必須對中國國情、文化及臨床試驗環境和國內治療領域的實踐要非常熟悉；

第二，CMO既要熟悉整個臨床開發策略，又要有實戰經驗，可以從宏觀到微觀都能夠幫助到臨床研究團隊；

最后，臨床研究也是復雜而嚴肅的科學探索，深厚的科學研究背景和經驗，對CMO開展工作會有很大的助力。所以優秀的CMO常常具有臨床醫學與基礎研究的雙重背景。

 楊建新坦言，CMO的工作是非常繁復且如履薄冰的，卓越的CMO同時還需要為公司產品線出謀劃策。所以，大到產品的策略方針制定，小到項目臨床試驗數據都CMO需要把關。為了公司產品能夠成功上市，CMO必須看得更遠，在保持獨立性和權威性的同時為所有關鍵項目決策把脈，甚至在必要的時候按下暫停鍵。

 在國內，一位卓越的CMO不僅要對公司所有產品的開發策略負責，對臨床試驗設計方案進行把控，還要對臨床試驗的執行進行統籌策劃。就以臨床設計方案來說，項目臨床試驗設計需要與PI進行深入探討。在這一過程中，CMO和PI所站的角度其實有時并不完全相同，需要反復交流溝通。PI可能會希望在臨床試驗中加入更多探索性研究，如生物標記物等，但這些探索性試驗會增加試驗操作的難度和復雜性，增加研究費用。因此，CMO要將產品及公司利益作為重要的試驗設計考量，同時尊重PI的建議。

 此外，國內CMO還要熟悉政策、投融資、營銷等領域，與管理團隊一起推動公司的發展。

  未來5-10年我國臨床試驗面臨的挑戰

 近年來，隨著藥品集采的加速推進，仿制藥價格大幅下降，我國醫藥市場格局正在加速變化。前些年，me-too/fast follow策略成為眾多藥企和生物公司新藥開發廣為應用的路徑。盡管這是藥品開發的一條捷徑，然而終歸不是長久之計，我國生物醫藥企業最終還是要走一條屬于自己的原創新藥開發之路。

 楊建新介紹到，目前國內處于第一梯隊的生物制藥公司在臨床試驗的質量方面已經與國際接軌，但我國臨床試驗設計的整體水平、轉化醫學的推廣以及臨床資源利用程度，這些或許將決定未來5-10年我國創新藥的發展水平。

 “我覺得中國下一步要做first-in-class藥物最大的挑戰在于臨床試驗設計和商業回報。我國的臨床試驗設計水平、資本的抗風險能力以及創新藥的市場前景有待檢驗。”楊建新強調。

 轉化醫學的推廣，是讓楊建新擔憂的第二個臨床開發難點。 此前，寫意君在采訪肖瑞平教授時了解到，2003年，NIH首先意識到想要解決人類健康問題，其中一個關鍵在于基礎研究發現轉化為臨床實踐。然而，我國的轉化醫學工作遲遲難以落地。楊建新在日常工作中看到了轉化醫學發展的痛點：樣本采集困難、病人配合度低、檢測成本高。從樣本庫的質量安全控制到信息化資源整合與共享，國內與國外存在較大差距。

 更加值得關注的是，我國臨床資源利用度較低。針對這一問題，楊建新表示：“我國臨床資源利用度不高，且競爭激烈。雖然病人數量不少，但能夠做到創新且高質的臨床試驗卻寥寥無幾。”

 以PD-1為例，2019年底，CRI在《Nature》上發表了一篇PD-1、PD-L1的臨床研究綜述，從試驗數量、作用靶點、腫瘤類型及患者招募情況等方面全面歸納總結了目前PD-1/PD-L1免疫抑制劑的臨床試驗概況。文中指出，PD-1/PD-L1與化療藥物等的聯合治療臨床試驗高達1716項，涉及240個不同的靶點。而中國臨床研究的一大特點是一個有學術影響力的 PI往往承接多個重復性臨床試驗，對此，陸舜教授稱之為“能者多勞”。

 如今國內上市的 PD-1/PD-L1 的產品有8款。PD-1/PD-L1的臨床試驗更是遍地開花，基石藥業的核心產品PD-L1抑制劑CS1001又該如何打動PI ？楊建新認為，大的PI最看重的還是藥物療效和試驗設計。當下PD-1/PD-L1 研發同質化嚴重，臨床試驗設計沒有亮點很難吸引PI的關注。如何做到后來者居上？楊建新給出的答案是快速布局大適應癥。

 與一些大型跨國藥企有所不同，基石藥業針對當前中國高發，且存在巨大未滿足需求的癌種進行開發，如肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和結直腸癌。同時，針對罕見、難治癌種的治療空白進行臨床開發，目前CS1001已有6項注冊性試驗在順利推進中。“基石藥業的PD-L1進入臨床的時候在國內PD-1/PD-L1 的產品中僅排名第12位，但我們憑借肺癌這一大適應癥，有望成功躋身肺癌治療領域的第一梯隊。”楊建新對此很是自豪。

 如今，基石藥業已經打造了一支具備國際水準，近200人的臨床開發團隊，且成員大多曾為多個國際最暢銷腫瘤藥物的臨床開發做出過貢獻。

基石藥業臨床研究團隊

  基石藥業的臨床開發策略

 基石藥業已經在中國及全球范圍開展了30項臨床試驗，其中15項進入注冊性研究階段。如此快速的臨床開發進展，得益于基石高質量的臨床方案設計。楊建新跟寫意君分享了基石藥業臨床開發的兩大秘訣：顛覆傳統的臨床試驗模式、大膽豐富的聯合治療策略。

 基石藥業在成立初期便洞見中國創新藥的發展長期掣肘于臨床開發。為了加快產品上市的速度，基石藥業顛覆了傳統的臨床試驗模式。

基石藥業臨床開發模式

2019年6月，基石藥業宣布與拜耳公司達成全球臨床合作。雙方將共同評估旗下腫瘤免疫藥物PD-L1單抗CS1001 聯合口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（以VEGFR、FGFR、CSF1R等為作用靶點）治療含胃癌在內的多種癌癥的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）和抗腫瘤療效。

 聯合用藥的愿望雖然美好，但這背后仍充滿了挑戰。楊建新科學嚴謹地談到，如何讓聯合用藥產生1+1>2的效果需要考慮的因素還有很多，最為重要的就是聯合用藥的安全性問題。聯合用藥時，臨床上是否出現一些預想不到的毒副作用？藥物的聯合用藥的劑量是多少？以及如何評價聯合用藥的療效都是需要認真考量的。

 站在CMO高度， 楊建新為基石藥業的每款產品量身定制了一套臨床開發策略。I期臨床研究階段，在確定藥物的安全性、劑量以及給藥方式等的基礎上，楊建新會帶領團隊針對療效顯著、存在臨床治療需求的適應癥迅速進行療效方面進一步的探索，第一時間做好注冊臨床研究的準備工作。因此，往往3年多才能走完的臨床試驗，基石藥業甚至能夠縮短至少6個月。

 藥物聯合治療是基石藥業臨床開發的一大策略。當前，基石藥業以腫瘤免疫治療聯合療法為核心，打造了一條包括15種腫瘤候選藥物組成的豐富產品管線，這為基石藥業獨特的臨床開發策略提供了多種可能。依托豐富的產品管線，公司可同步實現單藥或者聯合用藥的布局，且取得了不錯的成果。

  寫在最后

 三年多時間，在確保高質量的前提下，基石已經把五個產品（包含三個合作產品）推進到關鍵性注冊試驗階段。截止目前，基石藥業已經在大中華區完成了兩個藥物（ivosidenib和avapritinib）的四個NDA的成功遞交。接下來，另外兩款重磅藥物RET抑制劑Pralsetinib和CS1001各自在非小細胞肺癌的注冊研究也會相繼公布研究結果。楊建新對基石藥業的未來充滿信心。

在楊建新看來，生物制藥公司競爭日趨激烈，想要更上一層樓可以適當借力國外大型制藥公司。正所謂“鳥隨鸞鳳飛騰遠，人伴賢良品自高”。對于國內一些創新制藥公司而言，打開國際市場似乎很難，聰明一點的藥企會選擇與跨國公司合作，推銷自己的項目，提高國際市場占有率。而能夠吸引跨國公司興趣的前提是，項目本身足夠優秀。

 作為首席醫學官，楊建新接下來的任務便是把基石藥業處于臨床階段的產品，持續高質量、高速地往前推進，保持并開拓全球戰略合作伙伴，最終惠及中國乃至全球癌癥患者，以切實的治療效果，迅速實現產品價值。

參考資料

[1]微信公眾號同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物 | 楊建新：從CMO視角看未來5-10年國內臨床開發的挑戰！