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武漢大學宋保亮課題組Nature發文揭示膽固醇合成調控新機制

來源:武漢大學新聞網      2020-11-13
導讀:11月11日,武漢大學生命科學學院宋保亮教授課題組在國際頂級期刊(《自然》)發表論文,揭示了進食誘導膽固醇合成增加的調控機制。這項研究有助于認識人體膽固醇代謝的規律,并為治療高脂血癥、肥胖、脂肪肝和糖尿病等代謝性疾病奠定基礎。

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論文題為“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”(《進食通過mTORC1-USP20-HMGCR通路誘導膽固醇合成》)。武漢大學生命科學學院博士研究生蘆小藝、副教授史熊杰、博士研究生胡傲和王菊瓊為共同第一作者,宋保亮為通訊作者。武漢大學生命科學學院博士研究生丁一、博士蔣威、博士研究生孫銘、副教授趙曉璐羅婕,以及上海科技大學戚煒教授為共同作者。

膽固醇是細胞膜的關鍵組成成分,但濃度過高容易導致心腦血管疾病。人體可以從肉、蛋等食物中攝取膽固醇,然而,在以碳水化合物為主要食物的情況下,膽固醇主要依賴自身合成。膽固醇合成需要消耗很多營養與能量,因此經過長期進化,哺乳動物只在進食后才明顯上調膽固醇合成,而在饑餓狀態下則抑制合成,這其中的調控機制一直不為人知。

宋保亮課題組研究發現,膽固醇合成途徑中的限速酶--羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)在進食后顯著上調。他們利用巧妙設計的體外生化實驗結合表達篩選和動物模型,證明進食后升高的葡萄糖和胰島素導致USP20蛋白磷酸化修飾,后者穩定HMGCR,促使機體將吸收的營養物質轉變為膽固醇,供生命活動所必需。

 

 

進食后胰島素和葡萄糖通過mTORC1-USP20-HMGCR通路上調膽固醇合成

 

隨后,研究人員發現,在長期高糖高脂飲食條件下,抑制USP20活性,可以顯著降低膽固醇、甘油三酯水平,減輕體重、降低體脂及提高胰島素敏感性;抑制USP20后還會引起琥珀酸增多,增加產熱。而這些代謝指標的改善均有助于治療那些代謝性疾病。

該項工作得到了國家自然科學基金委“糖脂代謝的時空網絡調控重大研究計劃”、國家科技部和騰訊基金首屆“科學探索獎”的資助。

宋保亮課題組成員合影

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2928-y


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