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百部作為中國的傳統中藥，已經被使用了上千年。人們從中分離出許多具有生物活性的百部類生物堿。至今為止，已有215種百部類天然產物被分離得到。其中，百部葉類生物堿具有復雜的籠狀五環結構、多個連續的手性中心、空間密集等特點使其在全合成中具有相當大的挑戰性。同時因其具有重要的生理活性，因而，對百部葉類生物堿的研究激發了多學科和產業界的極大興趣。以百部葉堿為先導化合物，先正達公司開發了一類新型殺蟲劑：氰基托品烷。此外，相關研究表明百部葉堿可克服白血病癌細胞的多藥耐藥性，可望對治療胰腺癌有效。

對百部葉堿的有機合成研究始于上世紀八十年代初。羅切斯特大學Kende教授和加州大學河濱分校Overman教授課題組分別于1999年和2003年實現了異百部葉堿和脫氫百部葉堿的外消旋全合成（J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 7431；J. Am. Chem. Soc. 2003, 125，15284）。黃培強教授課題組長期致力于復雜天然產物的不對稱全合成研究，于2015年完成了甲氧代百部葉堿的對映選擇性全合成(Chem. Commun. 2015, 51，4576)。然而，首個百部葉堿自1970年報道以來，其全合成一直未能實現。本次百部葉堿的不對稱全合成是其課題組攻關多年的重要研究成果。

在研究中，課題組發現百部葉堿stemoburkilline、(11S,12R)-dihydrostemofoline和stemofoline由同一株植物中分離提取得到，由此提出了stemofoline可能由stemoburkilline轉化而來的生源合成猜想。基于該猜想，設計合成路線并歷經19步完成了四個百部葉堿類天然產物的全合成。該合成路線的關鍵步驟是：1）通過黃培強課題組發展酰胺活化反應構筑托品酮結構；2）銅催化的偶聯反應合成氮雜季碳；3）HWE反應合成特窗酸酯片段，經16步完成了天然產物stemoburkilline和(11S,12R)-dihydrostemofoline；4）實現從天然產物stemoburkilline、(11S,12R)-dihydrostemofoline到stemofoline、 isostemofoline 的轉化，驗證了所提出的生源合成假說。                    

該研究工作是在黃培強教授的指導下完成，博士生黃雄志為論文第一作者，已畢業碩士生高龍輝參與前期部分合成工作。葉劍良副教授參與部分核磁及單晶等數據解析，阮源萍教授參與指導產物的分離工作。研究工作得到了國家自然科學基金（22071204、21931010）、國家重點研發計劃（2017YFA0207302）和教育部“長江學者和創新團隊發展計劃”的資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19163-4