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張延東教授課題組一直致力于具有豐富生理活性天然產物的全合成、構效關系研究以及作用靶點捕獲等，近年來取得了一系列重要的進展。近期通過與廈大醫學院胡天惠課題組合作，利用全合成的策略構建了具有結構多樣性的黃連素類似物庫，發現了一個成藥指標顯著優于黃連素的類似物（J. Med. Chem. 2020， 63，5841-5855.），相關國家專利也已授權（ZL201910484491.4）。

在這一研究過程中，課題組發現含有吡啶季銨鹽的雜多環體系（PCP）是一類非常重要的分子骨架，廣泛存在于天然產物、藥物分子、光電材料以及光催化劑等結構中。而PCP骨架的存在對于這些分子發揮相應的功能具有決定性作用，而此前合成此類骨架的方法較為繁瑣，且通常較難實現模塊化和多樣化合成。課題組通過將碳氫活化反應和氮雜6π電環化及全碳6π電環化高效融合，實現了銠催化吡啶導向sp²碳氫鍵活化烯基化的新方法以及由共有中間體出發經可控的雙向6π電環化構筑雜環的新策略，從而發展出構筑兩類結構不同PCP骨架的一體化合成方法。利用計算化學的方法，他們詳細研究了兩類電環化反應選擇性的根源，分別從動力學和軌道對稱性的角度解釋了實驗結果，豐富了Woodward-Hoffmann規則的應用范圍。最后這一全新策略被成功應用于四環異喹啉生物堿小檗堿與白屈菜紅堿的后期分支全合成。通過這些新方法，他們構建了一個含有30余個PCP小分子的化合物庫，通過活性篩選評價，發現了一些結構更簡單但是抗癌活性優異的小分子，為黃連素相關藥物研發提供了新的線索。

該工作是在張延東教授的指導下完成，博士生江訓金、已畢業博士曾志雄、華煜暉為共同第一作者，分別承擔化學合成和理論計算的工作。抗癌活性測試由醫學院胡天惠課題組博士生徐貝貝以及碩士生熊靜完成。研究工作得到了國家自然科學基金委（21772164、21572187、31770860、81572589、81602560）的大力支持。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07680