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羅三中團隊在苯炔不對稱芳基化反應方面取得研究進展

近期，清華大學化學系基礎分子科學中心羅三中課題組在高活性中間體苯炔的不對稱催化研究方面取得突破，在2020年6月在國際權威期刊《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）上，以“基于電氧化苯炔中間體的環狀β-酮羰基化合物的不對稱催化芳基化反應”（Catalytic Asymmetric Electrochemical α‐Arylation of Cyclic β‐Ketocarbonyls with Anodic Benzyne Intermediates）為題發表了相關研究，被選為VIP論文。

上世紀四五十年代，Wittig和Roberts等人的研究首次發現和證實了苯炔中間體。此后，苯炔反應在合成化學和生命科學中受到廣泛關注，成為實驗和理論化學研究的重要活性中間體。由于巨大的角張力，苯炔三鍵的p軌道重疊較差，導致LUMO軌道能量降低。因此苯炔表現出極高的親電性，能夠快速與親核物種反應。作為高活性的中性中間體，苯炔的反應一般可自發進行，難以進行催化調控，實現對苯炔的立體選擇性捕獲極為困難，以苯炔作為活性中間體的不對稱催化轉化仍是挑戰性難題。

苯炔發現歷史（左）和HOMO-LUMO軌道示意圖（右）

近幾年來，電化學合成作為一種綠色高效的合成方法得到了飛速的發展，這其中極具挑戰性的不對稱電催化合成領域備受關注，成為合成領域的熱門研究方向。最近，清華大學羅三中教授團隊研究發現，在電化學氧化條件下，氨基苯并三唑可持續穩定的生成高活性苯炔中間體，并且該過程與不對稱氨基催化過程具有較好的兼容性。結合團隊自己開發的伯叔二胺型手性有機小分子催化劑，可以極高的對映選擇性實現β-酮羰基化合物的不對稱烯胺芳基化反應。該催化過程也可適用于原位生成環己炔中間體，從而可實現羰基化合物的不對稱環己烯化反應。控制實驗和理論計算表明，四水合乙酸鈷作為添加劑可穩定苯炔并促進苯炔與烯胺的結合。針對對映選擇性過程的理論計算探索表明，形成S構型產物的過渡態（TS）中烯胺中間體芐基部分需要有更大的扭曲來減少苯炔靠近時的位阻效應，從而使得形成R構型產物更有利。此外，反應可能經歷協同C-C鍵形成和質子化叔胺N-H轉移的過程，同樣使形成R構型產物更為有利。該反應對于五元、六元環狀β-酮酯，五元環狀β-酮酰胺都能得到比較好的結果，并且對苯基取代的1-氨基苯并三唑和環己三唑也有很好的兼容性，以高對映選擇性得到芳基化和烯基化的產物。

羅三中教授團隊的該項工作為首例基于苯炔的高效不對稱催化報道，為構建手性α-芳基季碳化合物提供了一種簡便的方法。羅三中教授的博士生李龍吉和博士后李遙博士為該論文的共同第一作者。該論文第一單位為清華大學化學系基礎分子科學中心，中國科學院化學研究所為論文合作單位。該工作得到了國家自然科學基金委，清華大學自主科研計劃理科專項和中組部萬人計劃的支持。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202006016

羅三中團隊在機器學習精準預測化合物pKa研究方向取得突破進展

酸解離常數（pKa）是最重要的有機化學基礎數據之一，是衡量化合物解離氫質子能力的熱力學標度，其在合成化學、生物化學、藥物化學、精細化工等諸多領域均有重要應用。雖然目前已有近兩萬個化合物的35000個pKa實驗數據被報道（iBond數據庫統計），但受限于化合物穩定性、溶解性等多方面限制，眾多重要化合物的pKa數據仍然缺失，并且目前大部分pKa測定是在水相進行的，對于合成化學及精細化工極其重要的有機溶劑中pKa數據極其匱乏。因此，開發化合物水相以及有機相pKa數據的精確預測方法是當前工業和學術界都廣泛關注的熱點問題。最近，清華大學化學系基礎分子科學中心的羅三中研究團隊依托ibond數據庫豐富全面的pKa數據，采用機器學習策略開發了pKa全局預測模型，為快速獲得可靠的pKa數據提供了解決方案。

 iBond數據庫是由清華大學程津培院士領銜創建的全球最權威的鍵能數據庫，其收集了文獻報道的兩萬余種化合物的約三萬五千個準確pKa數據。研究團隊對iBond數據庫中已有數據進行了系統整理標記，形成了種類豐富、溶劑分布廣泛、數據分布合理的數據集。在自此基礎上，團隊引入了結合化合物結構特征和物理化學性質的SPOC描述符對化合物進行精確描述，并采用當前流行的XGBoost和神經網絡算法構建了高精度預測模型。該預測模型可以實現不同溶劑中化合物pKa的同時預測，并能夠對包括O-H、N-H、C-H在內的各種不同酸性氫進行準確的pKa預測，精度可達到0.87pK單位。團隊分別選擇了若干藥物分子和小分子催化劑對水相及有機相的預測能力進行了測試，研究表明對藥物分子的水相pKa預測的平均誤差可低至0.44，對有機小分子有機相pKa預測的平均誤差則在1 pK單位左右。

該成果以“Holistic Prediction of pKa in Diverse Solvents Based on Machine Learning Approach”為題發表在國際著名期刊德國應用化學上（Angew. Chem. Int. Ed.），論文第一作者為楊騏博士，通訊作者為清華大學羅三中教授和張龍副研究員。同時論文成果以網站形式開放給學術界使用（http://pka.luoszgroup.com）。