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關于β,γ-不飽和羰基化合物反應性的研究是較為有趣且充滿意義的。一般來說，采用β,γ-不飽和羰基化合物作為親核試劑的研究較多。其中，γ-加成由于能形成熱力學較為穩定的共軛不飽和酮結構，因此報道要多一些；而α-加成相對要少一些。此外，采用β,γ-不飽和羰基化合物作為親電試劑的研究一直較少（圖1a）。

最近，四川大學馮小明院士課題組從β,γ-不飽和-2-酰基咪唑出發，在N,N’-雙氧金屬絡合物催化下 實現了串聯異構化/α- Michael加成、Mannich反應和串聯異構化/硫雜Michael加成等反應（圖1b）。該工作于近日發表在化學頂級期刊Nature Commun.上。

圖 1：β,γ-不飽和羰基化合物的多種反應性 (圖片來源：Nature Commun.)

基于作者課題組長期以來對于N,N’-雙氧配體的研究，他們選取了如下的配體（圖2），以β,γ-不飽和-2-酰基咪唑E-1a作為模型底物，對串聯異構化/α- Michael加成反應條件進行了篩選。研究發現，當使用Y(OTf)3為Lewis酸，L3-RaPr2為配體，甲苯作溶劑，10%的NEt3作添加劑時，能以74%的分離收率，10:1的非對映選擇性和98%的ee值得到目標產物2a，為最優反應條件（圖3）。

圖 2：該研究中使用的N,N’-雙氧配體 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 3：條件優化 (圖片來源：Nature Commun.)

隨后，基于如上的最優條件，作者對串聯異構化/α- Michael加成反應的底物范圍進行了考察。不難看出，底物的適用范圍較廣，反應產率高（圖4）。取代基如氟、氯、溴、甲氧基等都可以兼容并取得非常好的反應性。除普通芳環外，含雜環類底物如噻吩、吲哚均可以參與反應并具有良好的反應性。雌酮類衍生物1r也能在該條件下，以較好的產率和選擇性得到目標產物2r。

圖 4：串聯異構化/α- Michael加成底物范圍 (圖片來源：Nature Commun.)

上述反應是基于β,γ-不飽和-2-酰基咪唑可以作為親電試劑和親核試劑的雙重性質。在此，作者繼續考慮采用β,γ-不飽和-2-酰基咪唑作為親核試劑，對亞胺類底物3發生α-Mannich反應（圖5）。各種吡唑啉酮亞胺（4a-4h）和靛紅類亞胺（4i-4q）和醛亞胺（4r-4z）均可以較好的參與反應。

隨后，作者考慮采用β,γ-不飽和-2-酰基咪唑作為親電試劑，硫醇5作為親核試劑，對串聯異構化/硫雜Michael加成反應進行了研究（圖6）。與圖3不一樣的是，當使用E-1a作為底物時，反應僅得到痕量的產物；當采用Z-1a作為底物時，反應能以89%的收率和90%的ee值得到目標產物。作者對該反應的底物范圍進行了測試，效果較好。

為了證明該方法的實用性，作者將串聯異構化/α- Michael加成反應放大到克級規模，反應能以70%的收率、10:1的dr值和98%的ee值得到目標產物（圖7a）。進一步地，作者將方法學產物2a和8進行了衍生物研究，并取得了良好的結果（圖7b和7c）。

圖 5：α- Mannich反應底物范圍 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 6：串聯異構化/硫雜Michael加成反應底物范圍 (圖片來源：Nature Commun.)

圖 7：克級規模反應和產物轉化研究 (圖片來源：Nature Commun.)

為了對該反應的機理有較為深入的認識，作者還做了如下控制實驗：首先，為了研究NEt3提高反應非對映選擇性的原因，通過從制備的E-10出發，發現NEt3的添加對反應沒有影響（圖8a）。而從制備的Z-10出發，則反應效果較差。這說明NEt3可能影響異構化過程中的E/Z選擇性（圖8b）。研究發現，通過對異構化過程的調節，反應可以得到不同的產物（圖8c-8e）。基于這一結果，作者通過對催化劑和底物構型的調節，能順利地得到四種立體異構體（圖7f）。

圖 8：機理研究 (圖片來源：Nature Commun.)

基于如上實驗結果和文獻調研，作者提出了可能的機理（圖9）：N,N′-雙氧配體 L3-RaPr2 和金屬鹽可以配位形成手性金屬絡合物 (Y*)，后者與E-1a配位形成烯醇鹽中間體T1，在NEt3的作用下形成α,β-不飽和羰基化合物E/Z-10。T1通過α-Si-面進攻新形成的E/Z-10形成中間體T3，后者經質子化得到目標產物，同時釋放催化劑。

圖 9：可能的催化循環 (圖片來源：Nature Commun.)

總結：四川大學馮小明院士課題組基于β,γ-不飽和羰基化合物的親電和親核雙重性質，利用N,N’-雙氧金屬絡合物催化的策略，實現了β,γ-不飽和-2-酰基咪唑的多種不對稱轉化反應。該工作反應條件溫和，底物適用范圍廣泛。在合成中具有重要應用價值。

 撰稿人：疾風勁草