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圖1：李大為教授團隊利用單一股線構筑不同單分子拓撲結構（Nature 2020, 584, 562-568.）

　　“該篇工作最大的創新點是我們首次實現了利用單一分子股線通過模擬分子伴侶蛋白誘導蛋白折疊的過程，構筑了三種不同的分子拓撲結構，這一過程完全區別于該領域以前所報道的一種合成方法對應一種拓撲結構的策略，大大拓展了分子拓撲學在未來研究拓撲類蛋白功能及構象關系的潛力。”李大為教授介紹，“與此同時，值得一提的是，在我們所得到的三種拓撲結構中，存在對稱度較低的5₂結這一結結構，這也是科學家首次報道該拓撲結構的合成策略。”

李大為教授在華東師大作主題演講

Nature關注：一條分子鏈，打出多種結

　　作為分子拓撲學方向的奠基者和開拓者，李大為教授在構筑納米結構的分子結和探索其性質和功能方向做出了卓越的貢獻。在此前的研究中，李大為教授課題組已經報道了很多利用不同金屬模板的策略構筑不同復雜程度的單分子結，但仍然缺乏用一條分子鏈打出多種結的策略。針對這一科學問題，受伴侶蛋白（Chaperone）機制啟發，李大為教授團隊基于上述工作，在一條分子鏈上，利用過渡金屬離子和鑭系金屬離子作為正交模板，通過點手性誘導構筑了具有單一拓撲手性的分子結5₂。此外，研究人員也能夠利用該分子鏈選擇性合成大環0₁（unknot）和分子結3₁另外兩種拓撲異構體。這不僅提供了構筑復雜分子結的策略，同時也推動了分子拓撲學的發展。

圖2：分子結5₂的合成

　　分子結5₂的合成由四步制備得到（圖2）。首先配體L1與Cu(I)配位高效率地形成兩種金屬絡合物（ΛCu和ΔCu）; 第二步，由于配體中點手性的誘導，只有其中的一種構型ΛCu絡合物能夠與三價镥離子形成開鏈的分子5₂結; 第三步，通過烯烴復分解鎖定開鏈結構得到金屬分子5₂結; 第四，脫去兩種金屬離子制備得到有機分子5₂結。需要指出的是，分子結5₂的合成不受熱力學控制，不同的金屬離子添加順序會產生不同的結果。實驗結果表明，僅在先添加Cu (I)然后添加Lu (III)的條件下可以得到正確折疊的主要中間體(ΛCu，ΛLu)-L1?[Lu] [Cu]。研究人員通過核磁共振氫譜證實了1?[Cu] [Lu]的合成，同時圓二色譜（CD）的信號表明產物的拓撲結構和立體構型是(+5₂)–1?[Cu][Lu]。

　　此外，分子鏈L1也能夠通過大環化形成分子結0₁，或利用鑭系金屬離子形成分子三葉結3₁。質譜證實了這三種拓撲異構體具有相同的分子量，CD光譜表明三種拓撲異構體之間僅有微小差異，這表明在不存在金屬離子的情況下，三種拓撲異構體之間不存在優勢構象。然而，這三種拓撲異構體在NMR DOSY譜中顯示出不同的擴散常數，從而從側面證實了分子5₂結的結構（圖3）。

圖3：無金屬拓撲異構體的合成與表征

　　與此同時，由于該結構內部存在正交的金屬配位位點，因此在所形成3₁結結構內，通過添加不同的金屬模板，可以實現結結構的運動，由原先的Cu位點轉移至Lu位點，而這也是首次在單分子結結構中實現結點的運動，為后續研究蛋白結結構運動提供了可行性方案（圖4）。

圖4：分子3₁結內部結點運動行為

　　在該工作中，單分子股線構筑不同分子結結構在分子層面模擬了分子伴侶蛋白的誘導蛋白質折疊過程。而且，這種在DNA和蛋白質分子中存在的分子5₂結，是首次在實驗室中被制備出來，填補了分子結周期表中的重要一環，對研究可以打結的DNA和蛋白質的結構和功能有重要的指導意義。

“以最為挑戰的科學問題來切入，以最優美的化學手段去實現”

　　“我們課題組一直秉持高效工作、獨立思考的原則，是一個朝氣蓬勃、充滿快樂的團隊。”在李大為教授的課題組里有一種定期舉行的“茶歇假日”活動，以茶話會的形式來討論課題組成員們關于自己未來學術追求和人生發展的規劃。李大為教授認為，這樣的交流使得團隊成員都有明確的定位和工作計劃，這也是支持幫助他們實現理想的最好辦法。

　　李大為教授自2017年10月加入華東師大化學與分子工程學院，在不到三年的時間內，組建了以人工分子機器人及分子拓撲學為研究重點的科研團隊，并一直致力于探究仿生分子機器運行原理及拓展單分子拓撲結構潛在功能及應用等方向的研究，領導華師大研究團隊在以下幾方面取得重要進展：（1）首次提出利用機械模擬與仿生模擬兩種不同策略在構筑分子機器人過程中各自的應用優勢，從而指導未來分子機器人的設計（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, 9397-9404. 圖5a）；（2）利用三金屬環狀中間體實現單一拓撲手性分子三葉結結構的高效構筑（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14249-14256. 圖5b）；（3）利用轉金屬化實現多種過渡金屬分子五葉結結構的制備（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3952-3958. 圖5c）以及（4）首次利用實驗探究分子打結過程對于分子理化性質的影響（Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2019, 116, 2452-2457. 圖5d）。相關研究成果均以華東師范大學為第一單位發表，上述工作的第一完成人張亮博士為華東師范大學化學與分子工程學院紫江青年學者。

　　基于李大為教授近期依托華東師大在納米分子科技領域的研究成果，Nature雜志曾于2018年對李大為教授研究團隊進行了重點報道（‘Small science grows large in new hands’ Nature 2018, 564, S65-S66. 圖5e），認為相關合作已經成為推動中英友好科技合作的典型事例，為未來中英科技合作建立了新范式。

圖5：（a-d）李大為教授華師大團隊近期研究工作回顧;（e）李大為教授與團隊負責人張亮博士

　　“我們課題組的工作基本都是長線研究，我知道這一點并不‘討巧’，但我還是堅持鼓勵學生以最為挑戰的科學問題為切入點，以最優美的化學手段去實現我們的目標。”李大為教授表示，“兩邊團隊一直都在緊密合作、資源共享，真正做到了將中英兩種文化、兩種科研體系深度融合，我相信未來也會做的更好。”

Nature原文報道：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2614-0