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酰基基團(tuán)是許多活性天然產(chǎn)物的藥效基團(tuán)，催化酰基組裝的轉(zhuǎn)移酶因其寬泛的底物選擇性成為藥物研發(fā)中化合物結(jié)構(gòu)多樣性研究的重要工具酶，但目前對(duì)于其底物選擇性的分子機(jī)制研究報(bào)道較少。二十四元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolactins（MLNs）有多種藥理學(xué)活性，其中帶有丙二酰基修飾和琥珀酰基修飾的MLNs對(duì)多種多重耐藥菌具有良好的抑制作用，然而其酰基化后修飾機(jī)制尚不清楚。

　　該研究采用體內(nèi)遺傳學(xué)、體外酶學(xué)、蛋白晶體學(xué)等手段，以海洋芽孢桿菌B-9987為研究對(duì)象，首次系統(tǒng)闡明了MLNs酰基化后修飾步驟，發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺酶同源蛋白BmmI能夠特異性選擇帶有羧基末端的酰基供體，并對(duì)酰基供體和酰基受體顯示出較寬的底物選擇性。為了探究BmmI的底物選擇分子機(jī)制，作者解析了BmmI與琥珀酰基共價(jià)連接的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)特殊的“氧陰離子穴”類似結(jié)構(gòu)扮演了酰基供體gatekeeper的角色，通過設(shè)計(jì)“粗調(diào)”和“微調(diào)”方案對(duì)該“氧陰離子穴”結(jié)構(gòu)進(jìn)行了理性改造，成功拓寬了BmmI酰基供體選擇性。該研究還解析了BmmI與MLN A的復(fù)合物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，揭示了酰基受體的結(jié)合方式，闡明了BmmI催化酰基化反應(yīng)的分子機(jī)制。該研究系統(tǒng)闡釋了酰基轉(zhuǎn)移酶底物選擇性的分子機(jī)制，為酶的理性設(shè)計(jì)與改造提供了理論指導(dǎo)，也為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了有力工具。

BmmI特殊的“氧陰離子穴”類似結(jié)構(gòu)及其理性改造

　　中國(guó)海洋大學(xué)劉揚(yáng)博士、李花月副教授，中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過程研究所東升副研究員、馮銀鋼研究員、崔球研究員和北京大學(xué)云彩虹教授為論文共同作者，該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。李文利課題組長(zhǎng)期致力于海洋微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物合成生物學(xué)研究，在J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.等發(fā)表SCI研究論文50余篇，受邀在Trends Biochem. Sci.（IF=16.889）上發(fā)表綜述“Next-Generation Drug Discovery to Combat Antimicrobial Resistance”，被推選榮獲Thieme Chemistry Journals Award 2020獎(jiǎng)項(xiàng)。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07331