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酰基基團是許多活性天然產物的藥效基團，催化酰基組裝的轉移酶因其寬泛的底物選擇性成為藥物研發中化合物結構多樣性研究的重要工具酶，但目前對于其底物選擇性的分子機制研究報道較少。二十四元大環內酯類抗生素Macrolactins（MLNs）有多種藥理學活性，其中帶有丙二酰基修飾和琥珀酰基修飾的MLNs對多種多重耐藥菌具有良好的抑制作用，然而其酰基化后修飾機制尚不清楚。

　　該研究采用體內遺傳學、體外酶學、蛋白晶體學等手段，以海洋芽孢桿菌B-9987為研究對象，首次系統闡明了MLNs酰基化后修飾步驟，發現β-內酰胺酶同源蛋白BmmI能夠特異性選擇帶有羧基末端的酰基供體，并對酰基供體和酰基受體顯示出較寬的底物選擇性。為了探究BmmI的底物選擇分子機制，作者解析了BmmI與琥珀酰基共價連接的蛋白質結構，發現一個特殊的“氧陰離子穴”類似結構扮演了酰基供體gatekeeper的角色，通過設計“粗調”和“微調”方案對該“氧陰離子穴”結構進行了理性改造，成功拓寬了BmmI酰基供體選擇性。該研究還解析了BmmI與MLN A的復合物蛋白質結構，揭示了酰基受體的結合方式，闡明了BmmI催化酰基化反應的分子機制。該研究系統闡釋了酰基轉移酶底物選擇性的分子機制，為酶的理性設計與改造提供了理論指導，也為創新藥物研發提供了有力工具。

BmmI特殊的“氧陰離子穴”類似結構及其理性改造

　　中國海洋大學劉揚博士、李花月副教授，中國科學院青島生物能源與過程研究所東升副研究員、馮銀鋼研究員、崔球研究員和北京大學云彩虹教授為論文共同作者，該研究工作得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金等項目資助。李文利課題組長期致力于海洋微生物次級代謝產物合成生物學研究，在J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.等發表SCI研究論文50余篇，受邀在Trends Biochem. Sci.（IF=16.889）上發表綜述“Next-Generation Drug Discovery to Combat Antimicrobial Resistance”，被推選榮獲Thieme Chemistry Journals Award 2020獎項。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07331