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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2010年，郭悅雄小組從日本柳杉（Cryptomeria japonica）的樹皮中首次成功分離出一種新型的C35-萜烯，即Cryptotrione 1（Figure 1）。自1983年從日本柳杉家族中分離出第一個Cryptotrione成員以來，有九個家族成員已被分離，包括Chamaecydin（2），Isochomaecydin（3），Cryptoquinonemethides D和E （4和5）。這些天然產物中，均具有雙環[3.1.0]的松香烷（Abietane）型二萜骨架。而結構最復雜的Cryptotrione具有抗口腔癌細胞的生物活性，lC₅₀約為6.44±2.23 μM，僅比臨床使用的抗癌藥依托泊苷（Etoposide）稍弱（VP-16, lC₅₀~2.0 μM）。基于此類骨架具有重要性，在此，香港中文大學彭小水教授課題組通過鉑催化實現雙環[3.1.0]己烷結構構建后，再與亞甲基醌化合物結合，成功對Cryptotrione（1）進行了全合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，雙環[3.1.0]己烷單元和亞甲基醌結構單元是Cryptotrione家族共有的結構特征，作者對此展開了逆合成分析。基于金或鉑催化的1,n-炔烴環化異構化構建雙環[n.1.0]己烷衍生物的文獻報道（Figure 2），作者認為可從1,5-烯炔化合物10通過環化異構化合成關鍵的雙環[3.1.0]己烷中間體9。此外，考慮到異丙基在苯環上的空間效應，作者認為具有異丙基的底物的烯炔環化異構化可能導致不希望的雙環[3.1.0]己烷部分的立體化學選擇性。同時，可從市售的高藜蘆酸（11）通過已知方法合成1,5-烯炔前體10。一旦獲得具有雙環[3.1.0]己烷單元的醇9，醇9的烷基化就可以生成多烯8。然后，具有α-烷基的化合物8將經歷Lewis酸催化的立體選擇性環化和異丙基化，形成反式多環化合物7（其中立體環化可以通過酮8中相關α-烷基的立體化學來控制）。緊接著，將側鏈引入7中獲得烯烴6。最后，形成的亞甲基醌化合物后再進行Wacker氧化，即可合成Cryptotrione（1）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者對雙環[3.1.0]己烷結構單元的合成進行了研究（Scheme 1）。以市售高藜蘆酸（11）為初始底物，通過已知的碳烯插入法制備各種烯炔12a-12e，然后進行一系列經典轉化。接下來，作者著眼于將烯炔12a-12e轉化為所需的雙環[3.1.0]己烷化合物13a-13e，而不是13′a-13′e。同時，為了了解烯炔12a-12e中保護性羥基的立體效應，作者通過非對映選擇性還原制備了C15'-α-甲硅烷氧基-1,5-烯炔化合物和C15'-β-甲硅烷氧基-1,5-烯炔化合物。在Toste的Au催化條件下，α-甲硅烷氧基-1,5-烯炔會生成不希望的雙環[3.1.0]己烷化合物，其環丙烷環的相對構型與Cryptotrione（1）不同。因此，作者選擇了C15'-β-甲硅烷氧基-1,5-烯炔12a-12e作為生成雙環[3.1.0]己烷單元的底物，從而形成所需的立體化學的關鍵前體13a-13e。

不幸的是，在10％Ph₃PAuCl/AgSbF₆存在下，烯炔12a完全分解（Table 1, entry 1）。令作者高興的是，在100 ℃的甲苯中使用20 mol％的PtCl₂時，可順利進行12a的烯炔環化異構化，獲得44％收率和dr> 30:1的13a（entry 2）。而具有較小保護基的12b（TBS與iPr₃Si）的收率略低（entry 3）。具有β-芐氧基的烯炔12c也以30％的收率得到13c。將R²上的乙酰基保護基替換為新戊酰基，收率僅略有提高（entries 4-5），然后，使用烯炔12e進一步優化催化劑和溶劑，當使用10 mol％的PtCl₄和1,4-二氧六環作為溶劑時，可將收率提高至75％（entries 7-8）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得關鍵的中間體13e后，作者開始對二醇21進行了合成（Scheme 2）。13e脫甲硅烷基化、氫化后以75％的收率得到醇14（相對構型相同）。Dess-Martin氧化14，再使用一當量的LDA在混合溶劑中（THF:DMPU=10:1）與溴化香葉酯進行單烷基化反應，從而獲得單烷基化多烯酮15的非對映異構體混合物，收率為72％（84% brsm）。由于酮15的混合物通過柱色譜法是不可分離的，并且易于分解，因此作者試圖將羰基還原為羥基來穩定酮15，由于羥基會降低α-質子的酸度，從而防止環化前體發生潛在的差向異構。各種還原劑的篩選顯示，酮15可在低溫下被三仲丁基硼氫化鋰（L-selectride）非對映選擇性還原，以33％的收率（48％ brsm）獲得syn-C7,15'-β,β-多烯醇17作為主要非對映異構體（dr = 13:1）以及syn-C7,15'-α,α-多烯醇16為單一異構體，收率為35％。醇16能夠進行氧化，然后進行差向異構化，以88％的收率獲得酮15（dr = 1:1）。為了穩定多烯醇17并防止其在酸性條件下發生陽離子-烯烴環化，作者將羥基轉化為乙酸酯。

為了構建松香烷（Abietane）型骨架，作者探索了Lewis酸催化醇17的多烯環化，形成反式十氫化萘產物18。根據Stork-Eschenmoser的規則，預計化合物17的C7-β-反式多烯乙酸酯的環化將以有利的雙椅式過渡態進行，形成具有C10-β-角甲基的反式萘烷產物18。通過相關條件的優化，使用Bi(OTf)₃時，可將17的乙酸鹽轉化為18（單一非對映異構體）。

構建反式十氫化萘骨架后，作者開始將異丙基引入苯環上。具有各種促進劑（Ph₃P=S，AgNTf₂，AuCl₃或兩性離子鹽）的NBS或在DMF中具有強Br?nsted酸（如H₂SO₄）的NBS都無法成功地進行溴化反應，但使用NBS和AcOH時，能以30％的收率（50％brsm）獲得溴化物19。而在六氟異丙醇（HFIP）和DMF的混合溶劑中使用兩當量的NBS，溴化物19的收率可提高到53％（69％ brsm）。使用該異丙基化條件，溴化物19僅產生了還原性產物18和正丙基取代的產物。然后，作者嘗試在Stoltz’s條件下逐步引入異丙基。如所預期一致，溴化物19與異丙烯基三氟硼酸鉀順利進行Suzuki-Miyaura偶聯，形成不可分離的阻轉異構體混合物的烯烴20，收率為80％（約3:1）。用DIBAL-H還原20以減小該空間位阻，隨后進行氫化反應，成功地以兩步91％的收率得到了二醇21。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述二醇21結構之后，作者開始對側鏈的引入進行了研究（Scheme 3）。使用PIDA-TEMPO對21的伯羥基進行選擇性氧化，隨后與丙二酸二甲酯進行Knoevenagel縮合反應，以80％的收率獲得α,β-不飽和丙二酸酯22。當在-78 ℃下使用烯丙基溴化鎂22a（20 eq.）時，以Li₂CuCl₄作為銅源，獲得共軛加成產物23（收率為80％，dr>20:1）。有趣的是，在-78 ℃下，當改用不同的加料方式時，使用烯丙基溴化鎂22a（10 eq.）和Li₂CuCl₄（2 eq.）產生的共軛加成的立體選擇性完全相反，形成具有出色的dr（在C7'處> 20:1）的24（C7'-23的差向異構體）。因此，由于形成了不同的銅鎂配合物，可以使用不同量的溴化高烯丙基溴和加料方式來完全控制C7'處的立體化學。

然后，烯烴23和24分別準備合成Cryptotrione（1）和 7’-epi-cryptotrione（25）。因此，Michael受體22用作非對映異構收斂中間體，用于合成Cryptotrione（1）和 7’-epi-cryptotrione（25）。丙二酸酯23經LiAlH₄還原，隨后選擇性甲苯磺酸化，所得的甲苯磺酸酯再被氫化物取代，以3步30％的產率得到了烯烴6。然后在堿性條件下將6脫甲基，得到二羥基中間體，不幸的是，該中間體在空氣中不能自動氧化成其相應的鄰醌。于是，作者用MnO₂氧化該二羥基苯酚中間體，生成了對亞甲基醌化合物6a，將其直接進行Wacker氧化而無需進一步純化，最終以40％的收率合成的Cryptotrione（1）。此外，使用烯烴24經歷從烯烴23到Cryptotrione（1）的類似步驟，經5步后成功地以18％的收率實現了7'-epi-cryptotrione （25）的全合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：香港中文大學(香港、深圳) 黃乃正院士團隊彭小水教授課題組首次以非對映選擇性和非對映異構收斂的方式從市售高藜蘆酸（11）出發完成了Cryptotrione (1)的全合成。該策略通過鉑催化的烯炔環化異構化實現雙環[3.1.0]己烷骨架的非對映選擇性構建，通過Lewis酸催化多烯環化構建松香烷（Abietane）型三環二萜骨架，通過非對映共軛加成完成側鏈叔碳中心的控制。

 撰稿人：杉杉