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脫羧反應是生物過程與有機轉化中的基礎反應，發酵、呼吸及多種次級代謝產物的生物合成中都包含了脫羧（Fig. 1A）。其中，脫羧酶能夠穩定脫羧中的碳負離子中間體并加速CO₂逸出。而在有機轉化中，不含穩定碳負離子基團的羧酸的脫羧是熱力學過程。因此，未活化羧酸的脫羧需要高溫、氧化劑或對羧基進行預活化（Fig. 1B）。羧基化是脫羧的微觀逆反應，但在生化過程中促進CO₂固定過程的酶與促進脫羧過程的酶具有不同作用。而有機轉化中，羧基化通常需要使用強親核性的有機金屬試劑。羧酸的脫羧/羧基化反應長久以來被人們忽視，在為數不多的實例中，反應具有高度的底物依賴性，且需要極高溫度。最近，加拿大阿爾伯塔大學的Rylan J. Lundgren教授發現，在大氣壓力下¹³CO₂存在下，羧酸能夠在DMF中發生羧基交換反應生成同位素標記的羧酸，通過機理研究，作者發現反應經歷了碳負離子過程，相關成果發表在Science（DOI: 10.1126/science.abb4129）上。

首先，作者嘗試了對氰基苯乙酸鹽1的反應（Fig. 1C），于20 ^oC下，在0.1 M的DMF溶液中，1與6當量的¹³CO₂反應能夠以定量的收率及83%的同位素豐度回收同位素標記的1。加入弱酸甲醇并未得到脫羧質子化產物，證明碳負離子被溶解在DMF中的¹³CO₂捕獲是有利的。作者隨后對該反應的條件進行了進一步優化（Fig. 1D）。羧酸根的抗衡陽離子對反應具有重要影響，羧基即使在高溫下也無法發生脫羧，Li鹽、Na鹽會導致反應速度變慢，而Cs鹽可以加快反應速率，加入二價金屬時無反應發生。極性溶劑對反應也是必要的，反應在DMSO、DMF以及DMA中可以順利發生而以DCE、THF或水作溶劑時，僅能回收反應原料。加入相轉移催化劑18-冠-6可以顯著提升反應效率。

(圖片來源：Science)

作者隨后對反應進行了底物擴展（Fig. 2）。結果表明，該羧基交換反應具有優秀的官能團耐受性和底物適用性，包括多種合成砌塊、藥物實體和氨基酸衍生物均可順利發生轉化得到一系列具有重要意義的同位素標記的羧酸化合物，當以50當量的¹³CO₂作為同位素試劑，產物均能得到大于95%的同位素豐度。值得一提的是，該反應可用于制備標記的非甾體抗炎藥（ADMEs），而以往合成此類化合物需要利用過渡金屬催化，引入標記的氰基后水解或以¹³CO作為同位素試劑。當底物為含給電子基團的芳香乙酸時，反應通常需要較高溫度（100-130 ^oC）且需要加入18-冠-6促進反應進行。實用的有機合成子，包括丙二酸單酯（32-35）、酮酸（36）、β-磺酰基羧酸（37，38）等結構均可發生反應。此外，更重要的是，該反應可用于制備包括羧酸衍生物在內的一系列藥物及其中間體，藥物分子中的酯基或酰胺可以通過羧基的轉化（唑吡坦53，普洛芬55）或報道的方法方便得到。與推測的碳負離子歷程相符，光學純的萘普生46反應后產物發生了消旋。雖然簡單羧酸無法發生該轉化，但其依然可以通過β-磺酰基羧酸的羧基交換/脫磺酰基反應或丙二酸單酯的羧基交換/脫羧過程得到。甘氨酸衍生物61的制備為合成其他標記的氨基酸提供了良好的合成起點。

(圖片來源：Science)

作者隨后對反應機理進行了研究（Fig 3）。首先，反應歷程可能包含了碳負離子中間體，該中間體可能產生自直接脫羧或烯醇負離子。反應所需的溫度僅與底物穩定碳負離子的能力有關而與其氧化電勢無關。加入自由基清除劑并不影響反應效率，因此排除了自由基歷程。底物中的碳負離子發生羧基交換而未被其他親電試劑淬滅可能是由于CO₂在DMF中具有良好的溶解性及其自DMF中逸出的不利動力學效應。作者發現，0.25 M的¹³CO₂的DMF溶液在氮氣氛圍下保持一天仍能保持0.2 M的濃度。而碳負離子與¹³CO₂的反應速率大約為其與苯甲醛反應速率的10倍。令人驚訝的是，在此條件下，該碳負離子的脫羧質子化反應速率與質子源羧酸的酸性成反比，這可能是由于這些物種會競爭性地與脫羧釋放的¹²CO₂結合從而抑制其發生逆反應。在無外加CO₂的條件下，1緩慢反應，最終近乎等量地生成脫羧質子化產物62及丙二酸63，62來源于碳負離子攫取第二分子羧基上的氫，而63來源于碳負離子對第二分子脫羧后生成CO₂的進攻(Fig. 3B)。脫羧質子化生成的產物在其他分子發生脫羧的條件下并不會進一步逆轉為羧酸（Fig. 3C）。根據1-HD的生成，反應過程中可能生成了酸酐中間體，該中間體具有更高的活性（Fig. 3D），但作者并未檢測到該中間體，無法發生烯醇化的羧酸23或24能夠發生反應表明該酸酐中間體并不是必須的。

最后，在理解反應過程后，作者嘗試加入不同親電試劑以捕獲脫羧生成的碳負離子以實現反應的多樣性轉化（Fig. 3E）。通過加入醛、三氟甲基酮或Micheal受體，作者實現了多種碳碳鍵的生成，反應速率與反應物的親電性有關。加入18-冠-6在某些情況下可以促進反應進行。而以重水為親電試劑可以合成具有重要意義的氘代甲苯類化合物。

(圖片來源：Science)

總結

加拿大阿爾伯塔大學的Rylan J. Lundgren教授發展了一種在DMF中非催化的羧酸可逆脫羧/羧基化反應，該反應不僅可用于同位素標記的藥物實體及其合成中間體的合成，更可通過加入其他碳親電試劑以實現碳碳鍵的生成。通過多種實驗及理性分析，作者確定了反應歷程中包含了碳負離子中間體。在設計同位素標記藥物的合成路線以及開發新型的脫羧反應中，該可逆脫羧反應將具有更廣泛的運用。

撰稿人：H.D.