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碳氫鍵的直接官能團化，特別是C(sp³)-H直接官能團化，是有機化學領域最為活躍和具有挑戰性的課題之一。歷史上對于這一問題的經典解決方案之一是利用氮自由基的實現的1,5-氫遷移，現在被稱為Hofmann-Lo?ffler- Freytag (HLF)反應。雖然HLF反應發現已經超過一百年，期間也有一些發展和改進，但該反應還有一些缺點需要克服：

1）反應條件非常苛刻，經典的HLF反應通常需要在強酸性介質中紫外光解（或者加熱）氮的氯化物產生氮自由基；

2）HLF反應通常實現遠程的鹵化或者分子內的胺化，其他類型的官能團化較為少見，特別是遠程C-C鍵的構建非常具有挑戰性；

3）HLF通常能夠較好地實現叔碳的碳氫鍵的官能團化，仲碳的碳氫鍵可以反應，但效率較低，未活化的伯碳碳氫鍵通常不能進行官能團化。

4）對映選擇性HLF反應難以實現。這些缺點制約了HLF及其相關反應在有機合成中的應用。

南京大學化學化工學院俞壽云課題組一直致力于可見光促進的氮自由基化學在有機合成中應用的研究。2015年，他們使用可見光促進的光氧化還原反應，利用磺酰胺氮氯化物作為氮自由基的前體，成功地在近中性的條件下實現了遠程碳(sp³)-氫的酰胺化和氯化反應（Org. Lett.2015,17, 1894。如圖1a）。該方案避免了經典HLF反應的強酸性和紫外光照射等苛刻條件。溫和的反應條件使復雜化合物的后期修飾也成為可能。比如他們實現了具有重要生理作用的(-)-cis-myrtanylamine衍生物的酰胺化和Dehydroabietylamine衍生物的氯化（如圖1b）。

圖一

最近，他們使用氧酰基肟衍生物作為亞胺自由基前體，使用銥的配合物作為光催化劑，通過亞胺自由基的1,5-氫遷移，并使用烯基硼酸作為自由基捕獲劑，實現了遠程C(sp³)-H烯基化，將經典的HLF反應拓展到碳碳構建領域（Org. Lett.2018,20, 5523。如圖2）。該反應中叔碳氫可以很多好地烯基化，活化的仲碳氫也可以反應，但非活化的仲碳氫和伯碳氫的反應非常不好。

圖二

為了解決不同類型的C(sp³)-H的官能團化的問題，他們發展了一個新型的催化體系。使用氮叔丁基氧酰基的羥胺衍生物作為酰胺自由基前體，使用有機染料Eosin Y作為光催化劑，通過酰胺自由基的1,5-氫遷移，并使用烯基硼酸作為自由基捕獲劑，實現了酰胺g-C(sp3)-H烯基化（Org. Lett.2018,20,6255。如圖3）。該反應中，不論是活化還是非活化，伯、仲、叔碳氫都可以很多好地烯基化。該反應巧妙利用氮自由基上的取代基效應，通過調節氮自由基的電性，極性和位阻，實現了不同類型碳氫鍵的官能團化。

圖三

為了進一步提高反應的原子經濟性，他們開發了一種在光氧化還原催化條件下酰胺自由基基引發的位點選擇性C(sp³)–H/C(sp²)–H偶聯的Minisci類型反應。該反應采用無需預官能團化的雜芳烴（如嘌呤、噻唑并嘧啶、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、噻唑以及喹喔啉等）作為偶聯體，提供了一種在室溫、無需使用過度金屬、弱堿及氧化還原中性條件下實現的溫和且高區域選擇性酰胺遠程C(sp³)–H雜芳基化的方法。該方法具有良好的官能團耐受性和廣泛的底物適用范圍，并為復雜活性生物分子的后期結構修飾提供了新策略。通過利用pH值或自由基極性，實現了不同雜芳烴連續和正交的C?H鍵官能團化。密度泛函數（DFT）計算可以解釋和預測該反應的位點選擇性和反應性。該反應擴大了Minisci反應的范圍，可作為其替代或互補的方法（Nature Commun.2019,10, 4743. 圖4）。

四

為了解決對映選擇性的遠程C(sp3)-H官能團化這一挑戰，他們發展了一種可見光氧化還原和銅協同催化策略實現的酰胺遠程C(sp³)–H鍵不對稱氰化反應的方法。該方法通過區域和對映選擇性控制的方式將光誘導產生酰胺自由基引發的分子內1,5-HAT和手性銅催化劑催化的自由基氰基化反應進行整合。該方法具有高收率、高對映選擇性、良好的官能團兼容性和廣泛的底物適用范圍等特點，是一種遠程C(sp³)–H鍵不對稱自由基氰基化反應的有效方法。對于非芐位碳原子遠程C(sp³)–H鍵的底物，反應的立體選擇性不理想（Org. Lett.2020,22, 5910。如圖5）。

圖五