大環內酯是多種抗生素、抗癌藥物、農用化學品和活性天然產物的重要結構片段（Figure 1）。目前，化學家已經開發了大量內酯化策略包括過渡金屬催化的C-O鍵生成、通過炔烴/烯烴關環復分解或烯烴偶聯構建C-C鍵以及N-雜環卡賓（NHC）催化醛的氧化酯化等。但這些方法的關環前體不易得、轉化條件苛刻、且多涉及到過渡金屬催化劑的使用，大大限制了這些方法的推廣。通過開環羥基酸的分子內酯化反應實現關環一直是有機化學家重點關注的方法，但由于這一過程的熵效應和焓效應對反應都是不利的，大環內酯化反應一直是有機合成化學中一個極具挑戰性的難題。目前的大環內酯化主要是通過活化開環羥基酸的羧基或羥基或二者同時活化來實現分子內酯化關環。在所有大環內酯化方法中，Yamaguchi大環內酯化反應最為常用，但其同樣存在諸多的問題：對水敏感、堿誘導的含α-手性中心開環羥基酸的外消旋化、α,β-不飽和開環羥基酸的Z/E異構化以及高反應溫度等經常使其在用于復雜底物分子時遭遇難以預測的困難。此外，競爭性分子間酯化的副反應也是該領域普遍存在的一個問題，目前該問題主要通過高度稀釋的反應物濃度來解決（小于1 mM）。但是，α,β-不飽和開環羥基酸的Z/E異構化以及α-手性中心外消旋化等問題懸而未決，因此大環內酯化依然別具挑戰，特別是對于含α,β-不飽和羧酸和α-手性中心的開環羥基酸底物。鑒于大環內酯類化合物的重要性及其所面臨的問題，溫和、高效的大環內酯化策略一直是有機合成化學家所迫切需要的。近期，江西師范大學趙軍鋒課題組在非常溫和的反應條件下首次實現了炔酰胺介導的大環內酯化，該成果發表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c00523）。
最近，作者首次報道了炔酰胺可以作為縮合劑來促成酰胺鍵的形成，由于炔酰胺類縮合劑可以抑制α-手性羧酸在活化過程中的外消旋化，他們成功地將炔酰胺類縮合劑用于多肽合成（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135-13138）和硫代多肽（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382-1386）的合成。值得注意的是，在多肽合成過程中，無需對Tyr、Ser或Thr等氨基酸的側鏈羥基進行保護，也就是說肽鍵形成的條件下不會發生羥基的酯化反應。這是由于羥基較弱的親核性造成的，也意味著酯鍵的形成比酰胺鍵形成更具挑戰性。有趣的是他們在對氨解步驟進行優化時發現，當用弱酸性三氟乙醇作為溶劑時會得到少量酯化副產物。同時，計算研究表明，酸催化劑可以加速炔酰胺介導的酰胺鍵形成（Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 6367-6374.）。酸催化劑可能是通過質子化端烯來降低乙烯基酯在酰基交換過程的能壘來促進反應的。因此，作者推測在酸性催化劑的輔助下，炔酰胺將有望作為大環內酯化的潛在縮合劑（Scheme 1）。在初步的研究中，作者以炔酰胺MYTsA與開環羥基酸的加成產物α-酰氧基烯胺2j作為模型底物考察了各種酸催化劑的作用（Table 1），發現Lewis和Br?nsted酸均可以有效催化大環內酯化反應且后者效果更好，其中對甲苯磺酸一水合物（PTSA·H2O）為最佳催化劑。與傳統對水敏感的大環內酯化反應不同，該轉化可以在少量水存在下進行。雖然以較大α-酰氧基烯酰胺2j濃度（8 mM）進行大環內酯化反應時，他們觀察到有少量二聚副產物（diolide）3j′產生；但當底物濃度降低至5 mM時，diolide副產物的形成可以被完全抑制。確定了最佳反應條件后，作者考察了炔酰胺介導的大環內酯化的底物范圍（Scheme 2）。首先，作者利用羧酸與炔酰胺MYTsA加成制備得到多種開環羥基酸的α-酰氧基烯胺衍生物（活化酯），這些活化酯中間體都比較穩定，可以進行常規的柱層析純化、結構表征和儲存。含長脂肪鏈的開環羥基酸的酸性較低，導致其與炔酰胺加成反應變慢，但作者發現15% mol 的CuCl催化劑可以加速這步反應。研究表明這些開環羥基酸的α-酰氧基烯胺衍生物都可以在PTSA·H2O催化作用下順利進行大環內酯化反應，均可以良好或優異的收率得到預期的大環內酯化產物（Scheme 2）。與常規的大環內酯化反應需要在極低的底物濃度下反應（≤1 mM）不同，本文作者開發的炔酰胺介導的大環內酯化可以在5~100 mM底物濃度下進行反應且不會形成diolide副產物。在其他大環內酯化策略中難以制備的8~13元環的中等大環內酯也可以通過該方法構建?？上驳氖牵?/span>α,β-不飽和開環羥基酸對該反應具有很好的耐受性，可以優異的收率得到目標大環內酯，并且C2-C3位雙鍵不會發生Z/E異構化。此外，該方法還適用于制備含酯基和酰胺的大環內酯肽。在炔酰胺介導的大環內酯化過程中，手性α-氨基酸殘基的光學純度得到了很好的保持。該方法通過大環內酯化反應而非內酰胺化反應作為最終的關環步驟，為合成大環內酯肽提供了一種高效的替代方法。為了系統深入地研究影響炔酰胺介導的大環內酯化反應效率的因素，文中的大多數大環內酯化反應是以兩步方式進行的。但由于第一步反應的效率非常高，一般都是以定量的收率得到活化酯中間體，且無需純化即可進行下一步反應。所以，這些反應均可以通過“一鍋兩步”法進行，從而簡化了操作步驟。
為了進一步展示該策略在復雜大環內酯類天然產物全合成中的應用潛力，作者利用炔酰胺介導的大環內酯化反應作為關鍵步驟實現了大環內酯肽類天然產物脫羥基LI-F04a的全合成。由芽孢桿菌屬（Paenibacillus）產生的大環內酯肽類LI-F家族表現出顯著的抗真菌活性，其環六肽母核理論上可以通過任一酰胺鍵或酯鍵的形成來關環。但是，不少線性多肽片段在進行分子間酯化時充滿了挑戰，而且有些酯鍵在后續的操作中會受到其它親核試劑的進攻而斷開。因此，通過酯鍵的形成來關環的大環內酯化反應成為構建大環內酯肽類化合物環骨架的有力策略。大環內酯肽類天然產物LI-F04a就屬于這樣一類分子，澳大利亞悉尼大學的Jolliffe課題組曾經對LI-F04a進行過深入系統的研究，她們發現LI-F04a家族分子只能通過大環內酯化來關環，且關環位點的D-Ala殘基的絕對構型對生物活性至關重要，因為這個D-Ala殘基的外消旋化會直接導致其抗菌活性完全消失。然而，大多數常見的大環內酯化反應均會造成該D-Ala殘基的大量差向異構化。經過系統的篩選與優化，最后她們通過改進的Yamaguchi大環內酯化以96:4的 dr值和52%的收率實現了LI-F04a的環骨架的構建（Table 2，entry 9,）。因此，作者認為該環六肽母核的大環內酯肽骨架結構是評估炔酰胺介導的大環內酯化策略在復雜體系中應用效果的理想模型。為了與其他大環內酯化策略進行對比，作者通過多肽固相合成獲得了線性六肽酸I，并以其作為底物考察了一系列縮合試劑和常規的大環內酯化策略（Table 2）。與Jolliffe課題組觀察到的結果類似，大多數常見大環內酯化策略不僅會發生顯著的差向異構化，而且還會產生大量的diolide副產物III′，從而導致目標產物環酯肽III的收率非常低或者根本就得不到相應的關環產物。值得高興的是，炔酰胺縮合劑介導的線性六肽酸I的大環內酯化以兩步92%的總收率和大于99:1的dr值得到了目標環酯肽產物III。與其它大環內酯化方法相比，炔酰胺縮合劑MYTsA介導的大環內酯化在抑制α-手性酸外消旋化上顯示出了極大的優越性。另外，當以2.5 mM的底物濃度進行大環內酯化時，未檢測到diolide副產物（當濃度增加至10 mM時，觀察到部分diolide的形成）。以環酯肽III為關鍵中間體，參考文獻的方法，作者順利實現了大環內酯肽類天然產物脫羥基LI-F04a VI的全合成（5步，40%收率）。
總結：江西師大趙軍鋒課題組基于他們原創的炔酰胺類縮合試劑，開發了一種炔酰胺介導的大環內酯化策略。炔酰胺通過與開環羥基酸的羧基加成得到α-酰氧基烯胺（活化酯）來實現對羧基的活化，然后在酸催化劑的作用下，羥基通過分子內酯交換最終實現大環內酯化。該方法在用于含有α-手性中心的開環羥基酸和含有共軛烯烴的α,β-不飽和開環羥基酸時展現出了顯著的優越性，可以完全避免其他大環內酯化中常見的α-手性中心的外消旋化和C2-C3雙鍵的Z/E異構化。此外，該策略還可以在較高底物濃度下進行反應而不形成diolide副產物。該反應可以在室溫下的空氣氛圍中進行，避免了傳統大環內酯化反應的高溫、強堿性及嚴格的無水條件，簡化了實驗操作?？梢灶A見，作者開發的這種高效的大環內酯化方法將在大環內酯類化合物的合成中獲得廣泛應用，特別是那些含α-手性中心以及α,β-不飽和羧酸的開環羥基酸前體。相關研究工作近期發表在ACS Catalysis上，江西師范大學碩士研究生楊明和王雪偉為文章共同第一作者。該工作受到了人社部高層次留學人才回國資助計劃、國家自然科學基金面上項目和重大研究計劃培育項目的支持。原文鏈接：Ming Yang, Xuewei Wang, Junfeng Zhao .Ynamide-Mediated Macrolactonization.ACS Catal. 2020, DOI: org/10.1021/acscatal.0c00523趙軍鋒課題組介紹：https://zhao.jxnu.edu.cn/
撰稿人：爽爽的朝
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