欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

撰文 | 姜雪峰

圖1. 硫的自然分布

含硫生命分子

構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸中，半胱氨酸和甲硫氨酸都含有硫元素。谷胱甘肽是幾乎存在于人類身體每一個細胞中的含硫寡肽，它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸縮合而成。還原型谷胱甘肽GSH因其所含的巰基（-SH），使其具有超強的清除體內(nèi)自由基的能力，保護體內(nèi)細胞不被氧化損傷，延緩衰老和抗疲勞，甚至是抗癌的重要功臣。

機體新陳代謝過程中產(chǎn)生過多的自由基會損傷生物膜，侵襲生命大分子，加快機體衰老，并誘發(fā)腫瘤或動脈粥樣硬化，含硫分子在人體內(nèi)提供還原氛圍，它的主要生理作用之一就是提供體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，阻止過多自由基對身體的損害。正是這些重要的含硫生命分子，組成了生命中不可或缺的部分（圖2）。

圖2. 生命體中的硫化物

蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)中需要有一種叫做二硫鍵的硫結(jié)構(gòu)參與[2-5]，二硫鍵在蛋白質(zhì)的形成過程中起到十分關鍵的作用：首先，二硫鍵的形成使蛋白質(zhì)肽鏈的空間結(jié)構(gòu)立體專一、緊湊密實；同時，當其被還原成巰基之后，會使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)暫時“松綁”，實現(xiàn)相關功能轉(zhuǎn)化、遺傳復制；重新氧化，二硫鍵又會按照原先的配對重新組合“搭橋”，這就是著名的通過形成二硫鍵構(gòu)建蛋白質(zhì)二三級折疊結(jié)構(gòu)的過程。

由我國科學家首次實現(xiàn)人工合成的牛胰島素，就是一條擁有21個氨基酸組成的A鏈和另一個擁有30個氨基酸組成的B鏈，通過兩對二硫鏈連接而成的一個雙鏈分子，并且A鏈自身還有一對“鎖扣”二硫鍵（圖3上）。

20世紀50年代，蛋白質(zhì)是世界生物化學領域研究的熱點。1955年英國科學家F.桑格率先測定了牛胰島素的全部氨基酸序列，也因此獲得了1958年諾貝爾化學獎。但受限于當時的條件，想實現(xiàn)人工合成是非常困難的事情。

1958年8月，由中國科學院上海生物化學研究所、中國科學院上海有機化學研究所、北京大學生物系三個單位聯(lián)合進行研究，起初設定的完成期限為20年，然而在那個亟需證明中國實力的特殊年代，參與項目的科學家們期望能把日期縮短為5年。

那個時候中國沒有任何蛋白質(zhì)合成方面的經(jīng)驗，甚至沒有制造過任何形式的氨基酸，更不用說比氨基酸更加復雜的多肽合成，一切都是從零開始，摸著石頭過河。胰島素配套的17種氨基酸，都需要進口，然而就在項目開始的前一年，蘇聯(lián)援華專家被撤走，中蘇關系走向冰點，而那時歐美也絕不可能提供售賣合成牛胰島素所需要的氨基酸。當年的科學家們用幾個月的時間親手建立起了專門合成氨基酸的廠房，保證研究過程中氨基酸的供應。

另一個巨大挑戰(zhàn)就是二硫鍵的構(gòu)建，因為牛胰島素中A，B鏈重組方式有無窮種。假設理想狀態(tài)溶液中只有一條A，B鏈，半胱氨酸之間形成二硫鍵就有十五種可能。而實際溶液中A，B鏈數(shù)目是非常多的，二硫鍵的連接方式就會呈指數(shù)級增長，因此組合正確的概率其實是無窮分之一。然而經(jīng)過一年多的努力摸索，他們找到了一組條件，使得正確連接A，B鏈的概率提高到了10%。最終于1965年9月首次實現(xiàn)人工牛胰島素的合成。1965年11月，這一重要研究成果首先以簡報形式在《中國科學》發(fā)表，并于1966年4月全文發(fā)表。

圖3. 胰島素結(jié)構(gòu)

人胰島素和牛胰島素相似性較高，只是在結(jié)構(gòu)上有微小的差別：人胰島素的分子結(jié)構(gòu)（圖3下）僅有3個氨基酸與牛胰島素不同。

20世紀90年代后期，人們在對人胰島素結(jié)構(gòu)進行修飾之后，得到的胰島素類藥物可以使胰島素更適合人體生理需要。該類藥物是模擬正常人體胰島素的分泌，從而合成出在結(jié)構(gòu)上與人胰島素相似的物質(zhì)。胰島素類藥物與人胰島素相比，起效更快，可以幫助糖尿病人更準確的模擬正常人在生理狀態(tài)下的胰島素代謝過程，能更好的控制血糖。

含硫藥物

硫也廣泛用于現(xiàn)代藥物結(jié)構(gòu)當中，是藥物結(jié)構(gòu)的重要組成單元。例如，在肽類藥物中，采用過硫鍵緩慢釋放硫醇的過程達到藥物緩慢釋放的效果，從而提高藥物的藥效時間和利用度[6]。

• 肽類藥物Istodax（羅米地辛）就是一種含過硫結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，它是在臨床上用于治療皮膚T細胞淋巴瘤的著名藥物。

• Integrilin（依替巴肽）是一種血小板蛋白IIb/IIa受體可逆性拮抗劑，臨床上適用于急性冠狀動脈綜合癥等。

• Fertinex（尿促卵泡素）是治療女性排卵障礙的藥物，它可以促進機體產(chǎn)生單個成熟的格拉夫卵泡。

硫結(jié)構(gòu)中的硫硫鍵還可以作為“連接橋”廣泛應用于抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADC）中。由于ADC藥物是基于殺傷力強大的小分子藥物進入腫瘤細胞后 “連接橋”的S-S鍵斷裂才開始釋放，因而不僅能夠顯著提高藥物的安全性，大幅度降低毒副作用，并且可以極大地增強有效性，療效遠高于同靶標的普通單克隆抗體，是單克隆抗體和小分子藥物前沿發(fā)展方向的代表（圖4）[7]。

圖4. 含硫ADC藥物

由于技術(shù)原因，首個ADC藥物直到2000年才正式上市。目前被FDA批準的ADC藥物也僅有4個，主要用于各類血液癌癥及實體瘤的治療。

第一代ADC藥物的典型代表就是輝瑞公司開發(fā)的吉妥單抗（Mylotarg），它的結(jié)構(gòu)就含有重要的硫硫鍵作為鏈接體。該藥的上市過程可謂一波三折，它于2000年作為首個批準上市的ADC藥物橫空問世用于治療急性髓細胞性白血病，然而在更大規(guī)模的三期臨床試驗發(fā)現(xiàn)該藥出現(xiàn)過早降解等問題，被迫在2010年退市，但2017年又被重新批準上市。

第二代ADC藥物的典型代表是羅氏開發(fā)的曲妥珠單抗（Kadcyla），它的結(jié)構(gòu)中同樣含有硫元素。該藥物于2013年被FDA批準用于HER2陽性乳腺癌患者的治療。相對于第一代ADC藥物，曲妥珠單抗具有在血液循環(huán)中穩(wěn)定性高、耐受性好、改善了治療指數(shù)等優(yōu)點。

ADC藥物研發(fā)不僅在歐美國家發(fā)展迅速，在中國也在快速推進，其中不乏像恒瑞醫(yī)藥、齊魯醫(yī)藥等公司相繼有ADC藥物的重量級研發(fā)成果出現(xiàn)。

圖5. 含硫上市ADC藥物

含硫抗生素

硫元素在抗生素領域的應用有著更悠遠的歷史。青霉素類藥物是人類最早發(fā)現(xiàn)的抗菌類藥物，盤尼西林（青霉素）和阿莫西林是該類藥物的典型代表。

盤尼西林的發(fā)現(xiàn)其實是一個偶然的機會：第一次世界大戰(zhàn)期間，英國皇家陸軍醫(yī)療隊隊長亞歷山大·弗萊明一次不經(jīng)意把所有細菌培養(yǎng)基一股腦堆在了實驗室角落的長椅上。結(jié)果，他發(fā)現(xiàn)其中一個培養(yǎng)基不慎被霉菌污染了，霉菌周圍一圈的葡萄球菌都被殺死了。大部分的研究員都會把異常的培養(yǎng)基丟掉，只有弗萊明對此產(chǎn)生了濃厚的興趣，于是他小心翼翼地提取了培養(yǎng)基里的霉菌，將它們純化培養(yǎng)起來，發(fā)現(xiàn)這些化合物其實就是盤尼西林。從此，盤尼西林就被用作抗菌藥物, 它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生[8]。

但青霉素類抗生素其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。隨后發(fā)展的阿莫西林是一種半合成青霉素類廣譜抗生素。1972年進入市場以來就得到了普遍的應用, 2011年全美處方藥銷量排名第20位[9]。隨后發(fā)展的頭孢類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應較青霉素類少等優(yōu)點。

頭孢類抗菌藥按其發(fā)明年代先后和抗菌性能的不同分為一、二、三、四代[10]。第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。從抗菌性能來說，不同品種的頭孢菌素可以有各自的抗菌特點，如頭孢噻吩對革蘭陽性菌的抗菌作用較優(yōu)，而頭孢唑林則對某些革蘭陰性菌有一定作用。但是，第一代頭孢菌素對革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，因此，革蘭陰性菌對本代抗生素較易耐藥。

第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用較為優(yōu)異，表現(xiàn)為抗酶性能強，抗菌譜廣，對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分枸櫞酸桿菌、部分腸桿菌屬均有抗菌作用。第二代頭孢菌素對假單胞屬（銅綠假單胞菌）、不動桿菌、沙雷桿菌、糞鏈球菌等無效。

第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代，對革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優(yōu)越。第三代頭孢菌素的抗菌譜比第二代又有所擴大，耐酶性能強。對第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些革蘭陰性菌株，第三代頭孢菌素常可有效。第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。

隨后發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢吡肟（Cefepime）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第四代頭孢菌素。碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點，已經(jīng)成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一（圖6）。

盡管各種類型的抗生素不斷被開發(fā)，但是近來仍然出現(xiàn)了沒藥可治的超級細菌。基因突變是產(chǎn)生超級細菌的根本原因。細菌耐藥性的產(chǎn)生是臨床上廣泛應用抗生素的結(jié)果，而抗生素的濫用則加速了這一過程。因此，人們在日常生活中應該盡量避免抗生素的濫用，防止真正需要使用抗生素時無藥可用的窘境。

圖6. 含硫抗生素藥物

硫，是一種生命元素，歸因于它的價態(tài)多樣性和構(gòu)型多樣性，其本質(zhì)還是它的電子排布與空間軌道。隨著不同學科的交叉融合發(fā)展，硫元素的神奇性質(zhì)將會在生命化學中得到進一步發(fā)展和應用，硫元素有望在生命中扮演越來越重要的角色。

參考資料

[1] 范巧玲, 姜雪峰. 化學教育, 2019, 40, 2018100155.

[2] Xiao, X.; Xue, J.; Jiang, X. Nat. Commun., 2018? 9? 2191. 

[3] Xiao, X.; Feng, M.; Jiang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2016? 55? 14121. 

[4] Xiao, X.; Feng, M.; Jiang, X. Chem. Commun. 2015, 51, 4208. 

[5] Wang, M.; Jiang, X. Top. Curr. Chem. 2018, 376, 14.

[6] Zhao, J.; Jiang, X. Chinese Chem. Lett. 2018, 29, 1079.

[7] Senter, P. D. Curr. Opini. Chem. Biol. 2009, 13, 235.

[8] Bruggink, A. Synthesis of β-lactam antibiotics. Springer. 2001, p. 17.

[9] Elizabeth, A.; Vitaku, I. E.; Njardarson. J. T. J. Med. Chem., 2014, 57, 2832. 

[10] Feng, M.; Tang, B.; Liang, S.; Jiang, X. Curr. Top. Med. Chem. 2016, 16, 1200.

作者簡介

姜雪峰，1980年12月出生于甘肅蘭州，現(xiàn)任華東師范大學化學與分子工程學院教授，博士生導師，化學加網(wǎng)產(chǎn)學研轉(zhuǎn)化及項目整合總顧問。他運用“從無機硫向有機硫”轉(zhuǎn)化的理念，構(gòu)建了獨特的綠色硫化學體系。2018年7月，國際純粹與應用化學聯(lián)合會（IUPAC）在澳大利亞舉行的第25屆國際化學教育會議上，姜雪峰教授被遴選為“全球青年化學家元素周期表硫元素代言人”。

• 工業(yè)4.0時代的綠色硫化學夢想——專訪華東師大化學學院姜雪峰教授
  

• 化學加網(wǎng)聘任姜雪峰教授為“產(chǎn)學研轉(zhuǎn)化及項目整合總顧問”

• 《自然-通訊》華東師大姜雪峰課題組研制第三代過硫試劑 快捷獲取非對稱過硫化合物
  

來源 | 本文經(jīng)公眾號“賽先生”（ID：mrscience100）授權(quán)轉(zhuǎn)載，原標題：不可或缺的生命元素