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周其林教授做主旨演講

攬鏡自照，鏡中人跟隨我們的一顰一笑；雙手相合，左右手彼此互為鏡像。但看似相同的兩個事物，卻無論如何旋轉(zhuǎn)都不會重疊。手性現(xiàn)象在自然界廣泛存在，大到宇宙星云，小到日常的螺殼。在微觀世界里，有一大類分子存在手性異構(gòu)體，它們互為映像，但不能重疊，這類分子被稱為手性分子。

大多數(shù)藥物的活性成分是手性分子，手性分子的兩個鏡像異構(gòu)體可能具有明顯不同的生物活性，對人體的作用也截然不同。如何實現(xiàn)對手性分子的控制合成，成為擺在科學家面前的一道難題。

手性分子

10月14日，在未來青年論壇上，中國科學院院士、2018年未來科學大獎物質(zhì)科學獎得主周其林就“手性分子合成”發(fā)表主旨演講，解釋了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

反應停的悲劇

人類對手性分子最深刻而慘痛的認知，來自于上世紀50年代的“反應停事件”。

1953年，瑞士諾華制藥的前身CIBA藥廠在嘗試開發(fā)抗生素時，合成了沙利度胺。令人失望的是，沙利度胺并沒有表現(xiàn)出研發(fā)人員期待的抗生素活性，CIBA也放棄了繼續(xù)研發(fā)。

但另外一家藥廠德國格蘭泰藥廠卻并不這么認為，他們買下專利，投入大量人力物力，研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物不僅具有催眠鎮(zhèn)靜功效，還能抑制孕婦包括晨吐、惡心等妊娠反應。

沙利度胺的兩種手性異構(gòu)體

于是在1957年10月1日，沙利度胺以“反應停”的名字正式投放歐洲市場，在宣傳中被形容為“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，乃至“孕婦的理想選擇”。在宣傳戰(zhàn)的攻勢下，反應停很快風靡歐洲，在日本、大洋洲等地也極為暢銷。

美國市場對反應停也充滿期待。不僅是代理商，還有很多經(jīng)歷嚴重孕吐反應的婦女。然而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的弗朗西斯·凱爾西卻堅定地駁回了這份申請，她認為沙利度胺在動物實驗中獲得的毒理學數(shù)據(jù)并不可靠，堅持要求制藥公司必須提供更多實驗報告，特別是該藥對神經(jīng)系統(tǒng)有何副作用的研究報告。

面對大名鼎鼎的格蘭泰藥廠，面對20多個國家的大量好評，面對代理商施壓，甚至面對婦女界的壓力，凱爾西都不為所動。雙方一直僵持到1961年、反應停上市4年之后，澳大利亞的麥克布里德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)自己經(jīng)手的3名海豹肢畸形兒病因都與母親懷孕期間服用反應停有關，他將這個觀點發(fā)表在《柳葉刀》雜志。消息一出，世界嘩然，各國開始強制下架反應停。但不幸的是，已經(jīng)有將近2萬名海豹肢患兒出生了，其中有4000名嬰兒不到一歲就夭折了。

當時全世界僅有中國與美國幸免于難。麥克布里德是世界的英雄，弗朗西斯·凱爾西則成為美國的英雄。

手性分子合成

導致反應停悲劇的原因正是對手性分子缺少認識。2010年3月，東京工業(yè)大學綜合研究所的Takumi Ito等對沙利度胺（反應停）的致畸分子機制的研究論文發(fā)表在《科學》上，指出了沙利度胺的致畸機制。（DOI: 10.1126/science.1177319）

論文指出，人體存在CRBN和DDB1兩種多肽，能產(chǎn)生與四肢發(fā)育相關的信號分子。沙利度胺會與其直接或間接地結(jié)合，該蛋白因此失去了作用，導致四肢發(fā)育畸形。研究人員還以雞和斑馬魚為模型，進行體內(nèi)實驗。結(jié)果顯示，斑馬魚胸鰭和聽囊發(fā)育異常，同時與四肢發(fā)育相關的信號分子表達顯著下降。

雛雞肢體畸形

沙利度胺是典型的手性藥物，其右旋異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，而左旋異構(gòu)體正是引發(fā)致畸性的罪魁禍首。也就是說，藥物中有大約50%是“雜質(zhì)”，就是這些雜質(zhì)最終釀成了世界性的悲劇。

周其林指出，現(xiàn)在全世界都對手性藥非常重視，在“反應停事件”之后的手性藥物分子，必須進行嚴格的分離。“左旋異構(gòu)體有藥效就做左旋異構(gòu)體，右旋異構(gòu)體有效就做右旋異構(gòu)體。”“手性藥物近年來維持著高速增長。”周其林介紹說，“2015年是4000億美元的市場，現(xiàn)在每年都有10%左右的增長，包括很多人吃的降血脂藥立普妥，以及抗癌藥紫杉醇。”

為了得到具有特定手性的分子，在藥物的生產(chǎn)過程中，可以先通過普通方法合成左右手性混合的初級產(chǎn)品，然后進行手性拆分。但這種方法浪費嚴重，直接通過不對稱催化獲得特定手性的分子的方法更加可行。

要進一步提高手性分子合成的效率，就要找到更加高效的手性催化劑，這正是周其林團隊從事的研究方向之一。他們發(fā)現(xiàn)了一類全新的手性螺環(huán)催化劑，對多種合成反應都有很高的催化效率和選擇性，提高了合成分子的效率。

周氏催化劑

作為不對稱催化的關鍵，手性催化劑決定了反應的效率和選擇性。雖然已出現(xiàn)了許多手性催化劑，但真正對多種反應都有效、能夠稱得上“優(yōu)勢手性催化劑”的仍然是鳳毛麟角。

經(jīng)過十余年的潛心研究，他帶領團隊設計發(fā)展了一類全新的手性螺環(huán)配體骨架結(jié)構(gòu)，從這類骨架結(jié)構(gòu)出發(fā)，合成了系列手性螺環(huán)配體和催化劑，共計數(shù)百個。手性螺環(huán)催化劑對多種合成反應都有很高的催化效率和選擇性，成為名副其實的“優(yōu)勢手性催化劑”。

在酮化合物的不對稱氫化中，手性螺環(huán)銥催化劑給出了高達450萬的轉(zhuǎn)化數(shù)，是目前“最高效的分子催化劑”；在雜原子—氫鍵插入反應中，手性螺環(huán)銅和鐵催化劑“打破半個多世紀的沉寂”，實現(xiàn)了這類重要反應的高對映選擇性轉(zhuǎn)化。

這些催化劑被國內(nèi)外同行稱為“周氏催化劑”，成為合成化學中一個不可或缺的工具，被全球許多研究組借鑒使用，還被多家制藥公司用于手性藥物的生產(chǎn)。

談及能夠取得如此成績的秘訣，周其林表示唯有“堅持”二字，“有些人沒有能夠堅持，中途放棄或者換了一個研究方向，但我們堅持了下來，直到最后合成出非常高效的催化劑”。此外，還要享受創(chuàng)造的過程，而不是僅僅盯著結(jié)果，“在受好奇心驅(qū)使的探索未知的過程中，其樂無窮，所以要學會享受它，這是我這么多年來最大的感受”。（《中國科學報》  記者 張晶晶  原題：周其林院士就“手性分子合成”發(fā)表主旨演講）

周其林團隊在2011年合成的新型手性螺環(huán)銥催化劑保持世界紀錄。周其林將長城選為了當期《德國應用化學》的封面圖片。https://doi.org/10.1002/anie.201102710

為什么選螺環(huán)結(jié)構(gòu)？“我看它好看”

“周氏催化劑”最基礎的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，早在1999年就被選定。近20年間，螺環(huán)結(jié)構(gòu)在周其林的手中不斷修飾改進，宛如一只奇妙變幻的萬花筒。

“你想要把一件事情真正做好，可不是短時間的。有的人一輩子其實就做一件事，一輩子可能就做一個分子，把它做到極致。”周其林在演講后接受澎湃新聞等媒體采訪時說道，語速緩慢而堅定。

剛過耳順之年的周其林祖籍安徽無為，1957年出生于江蘇南京。1974年，中學畢業(yè)的周其林回鄉(xiāng)務農(nóng)，終日與農(nóng)田、耕牛為伴。

1977年，重新開啟的高考制度給周其林的人生帶來了重要轉(zhuǎn)機：第一年，在毫無準備的情況下考試落榜；第二年，他被蘭州大學化學系錄取。

“如果沒有高考，那肯定沒有今天，中國只會多一個農(nóng)民。”時隔40年，他回憶往事時顯得淡然。所謂格物致知，神奇的手性化學本身就隱隱若合哲理。

“我選擇化學也是偶然。當時物理化學都考得不錯，第一志愿物理系沒有錄取，被調(diào)劑到了化學。”但周其林現(xiàn)在想來，或許自己本就更適合化學。這是因為，“化學要求的人不僅要有腦，還要有勤快的巧手。現(xiàn)在我發(fā)現(xiàn)我做實驗，勤快和手巧都還是有的。”

命運的轉(zhuǎn)折點就如手性分子一般精妙，差之毫厘，謬以千里。周其林謙虛地用“偶然”來概括他的際遇，但或許，勤勞和智慧早已為成就奠定了骨架。

1987年，從中科院上海有機化學研究所獲得博士學位后，周其林先后在華東理工大學、以及德國、瑞士和美國從事博士后研究，最終在1996年回到華東理工大學任教。

還在華東理工大學做博士后時，中國將加入世界貿(mào)易組織，上海外文書店甩賣積壓的外文書籍影印本。周其林“用很少的錢背回了很多外文書籍，其中包括有機化合物字典”。回國以后，他開始在這浩如煙海的化合物字典中尋找未來的“周氏配體”。“我們做催化劑的，做夢都想發(fā)現(xiàn)一個全新的骨架結(jié)構(gòu)，適用于很多反應；而不是簡簡單單的一個催化劑，只用于一個反應。”

在成千上萬的結(jié)構(gòu)中選定一個骨架，很難完全由理性邏輯支配，有時候甚至接近一門藝術(shù)。周其林挑選“看著順眼”的查文獻、做嘗試，經(jīng)歷了無數(shù)次失敗，終于在1999年開始做一類螺環(huán)結(jié)構(gòu)。

“一開始做這個螺環(huán)的時候，為什么選擇它而沒選擇別的？我看它好看！它有C2對稱性，有對稱美。”周其林笑著說道。

同樣是在1999年，周其林被教育部聘為第一批“長江學者”特聘教授，并轉(zhuǎn)入南開大學工作。

在隨后的近20年間，螺環(huán)骨架結(jié)構(gòu)成為了他工作的核心，不斷改進合成新的配體和催化劑，一生二，二生三，三生萬物。

2011年，周其林團隊設計合成了一種新型的手性螺環(huán)銥催化劑，在酮的不對稱催化氫化反應中表現(xiàn)出超高活性，催化劑的轉(zhuǎn)化數(shù)達到4550000。而在此之前，文獻報道的最高活性手性催化劑的轉(zhuǎn)化數(shù)為2400000。

“當時雜志讓我做一個封面，我就做了一個長城。中國人說不到長城非好漢，我們終于爬到了長城頂上。”

周其林稱他選擇研究手性純粹是出于好奇。“對我而言手性有很多神奇的地方，它是合成化學選擇性里最難的一種，因為看上去左手分子和右手分子一模一樣，怎么就能區(qū)別出來呢？”這種持續(xù)的好奇心始終伴隨著周其林的科研生涯，至今未滅。

如果要發(fā)大財，不能做這么高效的催化劑

你的研究能解決什么問題？這是周其林心目中最好的科研評價標準。“人家已經(jīng)用別的催化劑解決了，你再去做一個催化劑說我的也可以，甚至好一點，那都沒有多少意義。做應用的人可以這么干，做基礎研究的不能干這事。”

當然，重要的基礎研究成果有時也有巨大的應用價值。中國目前的藥物產(chǎn)業(yè)中，手性藥物占40%以上，按傳統(tǒng)工藝每生產(chǎn)一噸藥物至少產(chǎn)生100噸廢物計算，每年共產(chǎn)生12000萬噸廢物。如果采用手性合成新工藝，不但能夠節(jié)約資源，也保護了環(huán)境。

此外，全球商品化農(nóng)藥中手性農(nóng)藥占25%，如果全部采用單一異構(gòu)體，每年將減少數(shù)十萬噸無效異構(gòu)體的生產(chǎn)，環(huán)境效應十分可觀。

“周氏催化劑”已經(jīng)被廣泛用于手性藥物生產(chǎn)，“有人說催化劑這么好，可能發(fā)大財了吧。”周其林說道。“如果發(fā)大財不能做這么高效的催化劑。生產(chǎn)一噸藥品買我們一克催化劑就夠了，這不賺錢的，這是追求科學目標。”

他希望，青年科研工作者也能以“解決什么問題”作為第一目標，千萬不能選擇好發(fā)論文的方向。

周其林指導學生做實驗

大到國家層面上，對待科學研究不能急功近利。“要給科學家一點時間，持續(xù)地支持基礎研究，我相信拿諾貝爾獎是遲早的事。而且我們也不能總盯著諾貝爾獎，我們做研究是沖著科學、沖著國家和社會需求，對不對？（諾獎）那個東西是錦上添花，做好了自然會有，對不對？你沖著獎去，結(jié)果拿不到獎，是因為你既沒解決科學的問題，也沒解決國家的問題。”

研究螺環(huán)結(jié)構(gòu)研究了20年的周其林，深知板凳需坐十年冷的道理。“不要著急，越著急越糟糕，越著急壓力越大，也就越不敢做一些原創(chuàng)性、周期長的東西。”

也正因如此，周其林呼吁應淡化學術(shù)界“三六九等”的區(qū)別，精心培養(yǎng)學術(shù)土壤。作為第一批“長江學者”，周其林看到“長江學者”之類的帽子曾在經(jīng)濟發(fā)展的特殊階段帶動了科研人員的待遇提高，改變了“造原子彈不如賣茶葉蛋”的現(xiàn)象。但近年來，它們越來越成為固化待遇差異、影響青年科學家發(fā)展的障礙。 

“做基礎研究的人，是興趣使然，不求富貴。他們能有一個體面的生活就夠了，差別不要太大。”他說道。

中國科技最大的問題是全民科學素質(zhì)太低

除了化學家的身份，周其林最享受的角色是一名教師。在今年南開大學的本科生開學典禮上，他作為教師代表寄語新生：“在大學，同學們要培養(yǎng)獨立精神和科學精神。要學會獨立思考，凡事有自己的見解，不盲從盲信，不人云亦云。”

經(jīng)歷過上山下鄉(xiāng)的周其林，深感他們那一代人接受的中小學教育基礎薄弱，希望擔負起育人的責任，使中國下一代的科研起點能夠更高。

“我發(fā)現(xiàn)中國科技整體最大的問題，還不是水平比某些發(fā)達國家落后，而是全民族的科學素質(zhì)太低，太太低，還不是一點點的低。”他連用三個“低”字，仿佛一串嘆息。

周其林指出，盡管現(xiàn)在大街上滿是大學生，但很多人連中學時的基本科學思維方法都忘記了，遇到問題不去問為什么，而是盲目地相信，導致騙子容易得逞。

“全民族的科學素質(zhì)如果不提高，科學技術(shù)就變成少數(shù)人的事，這就麻煩了。”

看得更長遠，提前做準備，這是周其林作為科學家的自覺。不久前，他開始關注下一代的資源問題。

化石資源終將耗竭，周其林認為，這在能源上還不是大問題，畢竟有太陽能等清潔能源，配合新型的儲能技術(shù)可以解決。然而，從石油裂解等反應中提煉的化學品，構(gòu)成了人類文明的物質(zhì)基礎。

“我是做有機合成的，合成原料沒有了，怎么辦？”周其林把目光轉(zhuǎn)向了二氧化碳，希冀再次找到神奇高效的“周氏催化劑”，幫助合成替代化學品。

“化石資源什么時候用完？樂觀估計幾百年，悲觀的也要好幾十年。但科學研究一定要超前，你不知道哪年要用到，對吧？”（澎湃新聞記者 虞涵棋 原題：保持世界紀錄的“周氏催化劑”：一人一生做一個結(jié)構(gòu)做到極致）