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如圖1所示，palhinine型生物堿屬于石松屬天然產物，具有獨特的5/6/6/9四環骨架或者5/6/6/6/7五環骨架，并具有密集官能團的異扭烷母核，palhinine A由昆明植物所的王躍虎研究員等人于2010年分離得到，isopalhinine A和palhinines B?D于2013年由昆明植物所的趙勤實研究員等人分離鑒定。雖然在初步的研究中沒有觀察到活性，但這些生物堿自然界含量較少還是限制了對其進行廣泛深入地活性研究，因此，這些生物堿的人工合成就顯得非常重要。截止目前，總共有四個課題組報道了對于多官能團化異扭烷核心骨架的構建，包括蘭大化學院的厙學功課題組和樊春安課題組，國外的Maier課題組和Rychnovsky課題組。近期，厙學功課題組還通過氧化去芳化反應等構建了palhinine A 的6/6/9 三環核心骨架，但這些石松生物堿的全合成依然面臨著諸多挑戰，目前還沒有全合成報道。

圖 1 已知的palhinine類型石松生物堿

樊春安課題組在過去的五年里曾經嘗試了許多種構建palhinine A中氮雜九元環的方法，包括N-取代反應，RCM反應等，但都沒能成功，而在本文中，則是采用先[3+2]環加成反應構建并環體系，然后切斷N-O鍵的策略。

圖 2 氮雜九元環的構建策略

因此，作者也針對palhinine A和palhinine D提出了如下的逆合成分析：如圖3所示，兩個目標產物都可以逆推至縮酮化合物A，A可以由化合物C經氧化到B，再化學選擇性、立體選擇性還原得到，C由化合物D還原切斷N-O鍵得到，D由化合物E經轉化后發生關鍵的1,3-偶極環加成反應得到，E由化合物2經簡單轉化得到，2可以逆推至已知化合物1。

圖 3 palhinine A和palhinine D的逆合成分析

具體合成路線如下：化合物1經8步轉化得到橋環化合物2，2利用H2SiF6脫去硅保護基得到二醇化合物3，縮酮保護酮羰基得到化合物4，DMP氧化得到醛酮化合物5，氫化脫去芐基后發生Wittig反應得到端烯化合物7，DMP氧化得到醛化合物8，再和鹽酸羥胺反應得到肟化合物9，氰基硼氫化鈉還原以優秀的產率得到化合物10。

圖 4 化合物10的合成

從化合物10出發，作者嘗試了關鍵反應，首先和甲醛縮合得到中間體11，再在微波促進下，經跨環張力較小的過渡態TS-1發生1,3-偶極環加成反應得到化合物12，產率52%，并由單晶確定了其結構和相對立體化學。

圖 5 關鍵的1,3-偶極環加成反應

從化合物12出發，作者開始了對于palhinine A和palhinine D等的多樣性全合成，首先化合物12和碘甲烷發生反應在氮上甲基化得到13，鋅、醋酸條件下切斷N-O鍵得到化合物14，DMP氧化得到化合物15，再用L-selectride化學選擇性、立體選擇性還原酮羰基得到16，最后2N鹽酸條件下脫去縮酮保護基得到palhinine A。而化合物14如果直接脫去縮酮保護基就得到了3-位差向異構化的palhinine A，并由單晶確定了其結構。其次，從化合物12出發，在Mo(CO)6, CH3CN/H2O加熱條件下一步發生N-O鍵切斷、脫去縮酮保護基并氮雜半縮酮化得到3-位差向異構化的palhinine D，并由單晶確定了其結構。從化合物12出發，先在氮上烯丙基化得到17，再在鋅、醋酸條件下切斷N-O鍵得到化合物18，DMP氧化得到化合物19，再用L-selectride化學選擇性、立體選擇性還原酮羰基得到20，最后對甲苯磺酸加熱條件下脫去縮酮保護基，三氯化釕條件下脫去氮上的烯丙基并原位發生氮雜半縮酮化得到palhinine D，并由單晶確定了其結構。

圖 6 palhinine A和palhinine D等的多樣性全合成

總結

樊春安教授課題組以微波促進的分子內立體選擇性的硝酮-烯烴的環加成反應為關鍵步驟構建了氮雜橋環[ 5.2.1 ]癸烷骨架，并以此為關鍵中間體，分別經由不同的官能團轉化實現了復雜天然產物石松生物堿palhinine A, palhinine D以及它們的C-3位差向異構體的多樣性全合成。關鍵的1,3-偶極環加成反應是該合成的亮點，也為氮雜九元環的構建提供了良好方法，整條合成路線具有多樣性的特點，這對于palhinine家族其它生物堿的合成以及進一步的生物活性研究都具有重要意義。